Оптимизация состава и технологии плавающих капсул ситаглиптина с модифицированным высвобождением

Актуальность. Одним из способов совершенствования существующих пероральных лекарственных препаратов, активная фармацевтическая субстанция (АФС) которых преимущественно абсорбируется в желудке или верхней части тонкого кишечника, является разработка плавающих лекарственных форм (ЛФ) с модифицированным высвобождением. Данными свойствами обладает ситаглиптин — гипогликемическое лекарственное средство из группы ингибиторов дипептидилпептидазы 4, применяемое в терапии сахарного диабета 2 типа. В связи с этим актуальной является разработка флотирующих капсул ситаглиптина.
Цель. Разработка и оптимизация состава и технологии плавающих капсул ситаглиптина с заданным профилем высвобождения (более 90 % АФС за 6 ч, соответствие кинетике нулевого порядка), а также специальными свойствами: «временем флотации» не менее 6 ч и минимальным временем «задержки всплытия».
Материалы и методы. Объектом исследования являются плавающие капсулы на основе АФС ситаглиптин. Капсульную массу получали методом влажного гранулирования, метод дозирования имитировал работу машин, осуществляющих уплотнение порошка с последующим помещением в оболочку капсулы. Математическое планирование эксперимента осуществляли с использованием метода поверхностного отклика с центральным композиционным планом, применялся регрессионный и дисперсионный анализ, оптимизация с помощью функции обобщённой желательности. Изучение профилей высвобождения осуществлялось в среде 0,1 М раствора хлористоводородной кислоты с использованием тестера «Растворение» и УФ-спектрофотометрии.
Результаты. В результате оптимизации установлены значения критических параметров состава и процесса получения плавающих капсул ситаглиптина — доля флотирующего агента-матрицеобразователя в общей массе матрицеобразующих полимеров — 51,35 % (доля в составе — 24,44 %) и усилие уплотнения капсульной массы — 1,90 кН, при которых ЛФ продемонстрировали высвобождение — 99,22±0,44 %, соответствие кинетики растворения нулевому порядку (R2 = 0,9764), «время задержки всплытия» — 15,79±2,53 с и «время флотации» — более 6 ч.
Заключение. В ходе исследования разработан состав и технология плавающих капсул ситаглиптина с контролируемым высвобождением АФС, соответствующим кинетике нулевого порядка, и флотацией в течение 6 ч на основе концепции «инкорпорирования воздуха при прессовании или уплотнении смеси» методом влажного гранулирования с дозированием по принципу «Piston-Tamp». Полученные ЛФ потенциально позволяют обеспечить увеличение абсорбции АФС и снижение скачка её концентрации в плазме крови.

1. Omidian H. Gastroretentive drug delivery systems: A holy grail in oral delivery. Drug Discov Today. 2025 Apr;30(4):104340. doi: 10.1016/j.drudis.2025.104340.

2. Blynskaya EV, Vinogradov VP, Tishkov SV, et al. Modern Approaches to Obtaining Floating Drug Dosage Forms (A Review). Pharm Chem J. 2022;56:1277–84. doi: 10.1007/s11094-022-02786-w.

3. Дедов И.И., Шестакова М.В., Викулова О.К. и др. Эпидемиологические характеристики сахарного диабета в Российской Федерации: клинико-статистический анализ по данным Федерального регистра сахарного диабета на 01.01.2021. Сахарный диабет. 2021;24(3):204-221. doi: 10.14341/DM12759.

4. Петунина Н.А., Гончарова Е.В., Тельнова М.Э. и др. Ситаглиптин – первый в мире ингибитор ДПП-4. Медицинский совет. 2019;4:14-19. doi: 10.21518/2079-701X-2019-4-14-19.

5. Scott LJ. Sitagliptin: A Review in Type 2 Diabetes. Drugs. 2017 Feb;77(2):209-224. doi: 10.1007/s40265-016-0686-9.

6. Сидоров А.В. Клиническая фармакология ингибиторов дипептидилпептидазы 4: сравнительный обзор. Эффективная фармакотерапия. 2020;16(25):24-48. doi: 10.33978/2307-3586-2020-16-25-24-48.

7. Gumieniczek A, Berecka A, Mroczek T, et al. Determination of chemical stability of sitagliptin by LC-UV, LC-MS and FT-IR methods. J Pharm Biomed Anal. 2019 Feb 5;164:789-807. doi: 10.1016/j.jpba.2018.11.023.

8. Виноградов В.П., Тишков С.В., Блынская Е.В., Алексеев К.В. Перспективные нелипидные флотирующие агенты для технологии гастроретентивных систем доставки лекарственных средств. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2023;86(11S):28. doi: 10.30906/ekf-2023-86s-28.

9. Виноградов В.П., Маркеев В.Б., Тишков С.В. и др. Потенциальные вспомогательные вещества в технологии пористых плавающих таблеток и капсул. Известия ГГТУ. Медицина, фармация. 2024;2:78-84. doi: 10.51620/2687-1521-2024-2-18-78-84.

10. Schneider F, Koziolek M, Weitschies W. In Vitro and In Vivo Test Methods for the Evaluation of Gastroretentive Dosage Forms. Pharmaceutics. 2019 Aug 16;11(8):416. doi: 10.3390/pharmaceutics11080416.

11. Филиппова Н.И., Теслев А.А. Применение математического моделирования при оценке высвобождения лекарственных веществ in vitro. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2017;(4):218- 226.

12. Mirani AG, Patankar SP, Kadam VJ. Risk-based approach for systematic development of gastroretentive drug delivery system. Drug Deliv Transl Res. 2016 Oct;6(5):579-96. doi: 10.1007/s13346-016-0315-x.

13. Sethi S, Mangla B, Kamboj S, Rana V. A QbD approach for the fabrication of immediate and prolong buoyant cinnarizine tablet using polyacrylamide-g-corn fibre gum. Int J Biol Macromol. 2018 Oct 1;117:350- 361. doi: 10.1016/j.ijbiomac.2018.05.178.

14. Ha JM, Seo JW, Kim SH, et al. Implementation of Quality by Design for Formulation of Rebamipide Gastro-retentive Tablet. AAPS PharmSciTech. 2017 Nov;18(8):3129-3139. doi: 10.1208/s12249-017-0797-y.

15. Singh B, Kaur A, Dhiman S, et al. QbD-Enabled Development of Novel Stimuli-Responsive Gastroretentive Systems of Acyclovir for Improved Patient Compliance and Biopharmaceutical Performance. AAPS PharmSciTech. 2016 Apr;17(2):454-65. doi: 10.1208/s12249-015-0367-0.

16. Bansal S, Beg S, Garg B, et al. QbD-Oriented Development and Characterization of Effervescent Floating-Bioadhesive Tablets of Cefuroxime Axetil. AAPS PharmSciTech. 2016 Oct;17(5):1086-99. doi: 10.1208/s12249-015-0431-9.