Влияние фабомотизола на особенности поведения крыс Вистар с моделью расстройства аутистического спектра, вызванной пренатальным введением пропионовой кислоты, в пубертатный период

Одной из релевантных экспериментальных моделей расстройства аутистического спектра (РАС) является модель, индуцированная введением пропионовой кислоты (ППК), которая воспроизводит ключевые поведенческие и нейробиологические нарушения заболевания, что делает её перспективной для поиска новых терапевтических средств. Целью исследования было изучение влияния фабомотизола на симптомы РАС, вызванные пренатальным введением пропионовой кислоты, у крыс Вистар в пубертатном периоде. Модель РАС индуцировали введением ППК (500 мг/кг подкожно) самкам крыс на 12–16 дни гестации. Полученному потомству (самцы) с 6 по 70 постнатальный день перорально вводили фабомотизол в дозе 10 мг/кг. Поведение животных оценивали с помощью тестов, направленных на анализ двигательной и исследовательской активности, тревожности, уровня стереотипии, социального поведения и когнитивных функций. У самцов крыс с моделью РАС, вызванной пренатальным введением ППК, выявлено снижение исследовательской активности, повышение тревожности, стереотипных проявлений, агрессии, снижение социальной общительности и когнитивных функций. Фабомотизол в дозе 10 мг/кг корректировал поведенческие нарушения у самцов крыс с моделью РАС, что выразилось в повышении локомоторной и исследовательской активности, уменьшении стереотипии, агрессивности и тревожности, улучшении социальных и когнитивных функций. Полученные данные обосновывают перспективность разработки фабомотизола в качестве средства терапии РАС.

1. Sharma AR, Batra G, Saini L, et al. Valproic Acid and Propionic Acid Modulated Mechanical Pathways Associated with Autism Spectrum Disorder at Prenatal and Neonatal Exposure. CNS Neurol Disord Drug Targets. 2022;21(5):399-408. doi: 10.2174/1871527320666210806165430.

2. Macfabe DF. Short-chain fatty acid fermentation products of the gut microbiome: implications in autism spectrum disorders. Microb Ecol Health Dis. 2012 Aug 24;23. doi: 10.3402/mehd.v23i0.19260.

3. Shams S, Foley KA, Kavaliers M, et al. Systemic treatment with the enteric bacterial metabolic product propionic acid results in reduction of social behavior in juvenile rats: Contribution to a rodent model of autism spectrum disorder. Dev Psychobiol. 2019 Jul;61(5):688-699. doi: 10.1002/dev.21825

4. Alhusaini A, Sarawi W, Mattar D, et al. Acetyl-L-carnitine and/or liposomal co-enzyme Q10 prevent propionic acid-induced neurotoxicity by modulating oxidative tissue injury, inflammation, and ALDH1A1-RA-RAR signaling in rats. Biomed Pharmacother. 2022 Sep;153:113360. doi: 10.1016/j.biopha.2022.113360

5. Alonazi M, Ben Bacha A, Al Suhaibani A, et al. Psychobiotics improve propionic acid-induced neuroinflammation in juvenile rats, rodent model of autism. Transl Neurosci. 2022 Sep 8;13(1):292-300. doi: 10.1515/tnsci-2022-0226.

6. Nankova BB, Agarwal R, MacFabe DF, La Gamma EF. Enteric bacterial metabolites propionic and butyric acid modulate gene expression, including CREB-dependent catecholaminergic neurotransmission, in PC12 cells-possible relevance to autism spectrum disorders. PLoS One. 2014 Aug 29;9(8):e103740. doi: 10.1371/journal.pone.0103740.

7. Alabdali AN, Ben Bacha A, Alonazi M, et al. Impact of GABA and nutritional supplements on neurochemical biomarkers in autism: a PPA rodent model study. Front Mol Neurosci. 2025 Mar 18;18:1553438. doi: 10.3389/fnmol.2025.1553438.

8. Hayashi T, Su TP. Sigma-1 receptor chaperones at the ER-mitochondrion interface regulate Ca(2+) signaling and cell survival. Cell. 2007 Nov 2;131(3):596-610. doi: 10.1016/j.cell.2007.08.036.

9. Voronin MV, Vakhitova YV, Tsypysheva IP, et al. Involvement of Chaperone Sigma1R in the Anxiolytic Effect of Fabomotizole. Int J Mol Sci. 2021 May 21;22(11):5455. doi: 10.3390/ijms22115455.

10. Бояркин В.С., Капица И.Г., Воронина Т.А. Влияние фабомотизола на показатели развития в перинатальном (гнездовом) периоде у крыс с расстройством аутистического спектра, вызванным пренатальным введением пропионовой кислоты. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2025;88(4):8-14. doi: 10.30906/0869-2092-2025-88-4-8-14. EDN: VPCRJG

11. González-Cano SI, Camacho-Abrego I, Diaz A, et al. Prenatal exposure to propionic acid induces altered locomotion and reactive astrogliosis in male rats. J Chem Neuroanat. 2021 Nov;117:102011. doi: 10.1016/j.jchemneu.2021.102011.

12. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. М.: Гриф и К, 2012. 944 с.

13. Meeking MM, MacFabe DF, Mepham JR, et al. Propionic acid induced behavioural effects of relevance to autism spectrum disorder evaluated in the hole board test with rats. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2020 Mar 8;97:109794. doi: 10.1016/j.pnpbp.2019.109794.

14. Schneider T, Przewłocki R. Behavioral alterations in rats prenatally exposed to valproic acid: animal model of autism. Neuropsychopharmacology. 2005 Jan;30(1):80-9. doi: 10.1038/sj.npp.1300518.

15. Bambini-Junior V, Zanatta G, Della Flora Nunes G, et al. Resveratrol prevents social deficits in animal model of autism induced by valproic acid. Neurosci Lett. 2014 Nov 7;583:176-81. doi: 10.1016/j.neulet.2014.09.039.

16. Foley KA, Ossenkopp KP, Kavaliers M, Macfabe DF. Pre- and neonatal exposure to lipopolysaccharide or the enteric metabolite, propionic acid, alters development and behavior in adolescent rats in a sexually dimorphic manner. PLoS One. 2014 Jan 22;9(1):e87072. doi: 10.1371/journal.pone.0087072.

17. Foley KA, MacFabe DF, Vaz A, et al. Sexually dimorphic effects of prenatal exposure to propionic acid and lipopolysaccharide on social behavior in neonatal, adolescent, and adult rats: implications for autism spectrum disorders. Int J Dev Neurosci. 2014 Dec;39:68-78. doi: 10.1016/j.ijdevneu.2014.04.001.

18. Lachance V, Bélanger SM, Hay C, et al. Overview of Sigma-1R Subcellular Specific Biological Functions and Role in Neuroprotection. Int J Mol Sci. 2023 Jan 19;24(3):1971. doi: 10.3390/ijms24031971.

19. de Ridder I, Kerkhofs M, Lemos FO, et al. The ER-mitochondria interface, where Ca2+ and cell death meet. Cell Calcium. 2023 Jun;112:102743. doi: 10.1016/j.ceca.2023.102743.

20. Bailly C, Degand C, Laine W, et al. Implication of Rac1 GTPase in molecular and cellular mitochondrial functions. Life Sci. 2024 Apr 1;342:122510. doi: 10.1016/j.lfs.2024.122510.

21. Tuerxun T, Numakawa T, Adachi N, et al. SA4503, a sigma-1 receptor agonist, prevents cultured cortical neurons from oxidative stress-induced cell death via suppression of MAPK pathway activation and glutamate receptor expression. Neurosci Lett. 2010 Jan 29;469(3):303-8. doi: 10.1016/j.neulet.2009.12.013.

22. Mori T, Hayashi T, Hayashi E, Su TP. Sigma-1 receptor chaperone at the ER-mitochondrion interface mediates the mitochondrion-ER-nucleus signaling for cellular survival. PLoS One. 2013 Oct 18;8(10):e76941. doi: 10.1371/journal.pone.0076941.

23. Gao C, Jiang J, Tan Y, Chen S. Microglia in neurodegenerative diseases: mechanism and potential therapeutic targets. Signal Transduct Target Ther. 2023 Sep 22;8(1):359. doi: 10.1038/s41392-023-01588-0.

24. Wu Z, Li L, Zheng LT, et al. Allosteric modulation of sigma-1 receptors by SKF83959 inhibits microglia-mediated inflammation. J Neurochem. 2015 Sep;134(5):904-14. doi: 10.1111/jnc.13182.

25. Zhao J, Ha Y, Liou GI, et al. Sigma receptor ligand, (+)-pentazocine, suppresses inflammatory responses of retinal microglia. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2014 May 8;55(6):3375-84. doi: 10.1167/iovs.13-12823.

26. Wang Y, Ni J, Gao T, et al. Activation of astrocytic sigma-1 receptor exerts antidepressant-like effect via facilitating CD38-driven mitochondria transfer. Glia. 2020 Nov;68(11):2415-2426. doi: 10.1002/glia.23850.

27. Voronin MV, Shangin SV, Litvinova SA, et al. Pharmacological Analysis of GABAA Receptor and Sigma1R Chaperone Interaction: Research Report I-Investigation of the Anxiolytic, Anticonvulsant and Hypnotic Effects of Allosteric GABAA Receptors' Ligands. Int J Mol Sci. 2023 May 31;24(11):9580. doi: 10.3390/ijms24119580.

28. Kourrich S, Su TP, Fujimoto M, Bonci A. The sigma-1 receptor: roles in neuronal plasticity and disease. Trends Neurosci. 2012 Dec;35(12):762-71. doi: 10.1016/j.tins.2012.09.007.