Экспериментальная модель расстройств аутистического спектра, вызванная пренатальным введением пропионовой кислоты крысам Вистар

Актуальность. Расстройства аутистического спектра (РАС) — нарушение развития мозга с неясной этиологией и патофизиологией, характеризующееся нарушением социального общения, стереотипным или повторяющимся поведением и умственной отсталостью разной степени. Одним из факторов окружающей среды, оказывающих неблагоприятное влияние на беременных женщин и на развитие эмбриона, является пропионовая кислота (ППК), которая является вторичным метаболитом кишечной микробиоты и широко используется в качестве пищевого консерванта. В физиологических условиях ППК модулирует клеточную передачу сигнала, синтез и высвобождение нейротрансмиттеров, клеточное взаимодействие, экспрессию генов, иммунную функцию, влияет на митохондриальный и липидный метаболизм. Чрезмерное воздействие ППК может оказывать ряд негативных последствий на здоровье и поведение, в том числе приводить к развитию РАС.

Целью настоящей работы была оценка поведенческих особенностей у самцов и самок крыс Вистар с РАС, вызванным пренатальным введением натриевой соли пропионовой кислоты, на стадии раннего перинатального и ювенильного периода развития.

Методы. В условиях модели РАС, индуцированной пренатальным введением пропионовой кислоты в дозе 500 мг/кг, п/к на 12–16 дни гестации, проведена оценка поведения в «гнездовой» и ювенильный периоды жизни самцов и самок крыс Вистар. Оценивали физическое и неврологическое развитие, социальное поведение («Материнский запах», «Парный тест»), повторяющееся поведение (Y-лабиринт, «Автогруминг»), двигательную и исследовательскую активность («Норковый тест»).

Результаты. У крыс Вистар, пренатально получавших пропионовую кислоту, отмечалось замедление формирования ряда рефлексов на стадии раннего постнатального развития, а в более поздние сроки — снижение социального поведения, усиление стереотипии и агрессии, гиперлокомоция и низкая исследовательская активность.

Заключение. Модель РАС, индуцированная пренатальным введением ППК, является адекватной и пригодной для изучения средств фармакологической коррекции РАС.

1. Mehan S., Rahi S., Tiwari A., et al. Adenylate cyclase activator forskolin alleviates intracerebroventricular propionic acid-induced mitochondrial dysfunction of autistic rats. Neural Regen Res. 2020;15(6):1140-1149. doi: 10.4103/1673-5374.270316.

2. Foley K.A., Ossenkopp K.P., Kavaliers M., Macfabe D.F. Pre- and neonatal exposure to lipopolysaccharide or the enteric metabolite, propionic acid, alters development and behavior in adolescent rats in a sexually dimorphic manner. PLoS One. 2014;9(1):e87072. doi: 10.1371/journal.pone.0087072.

3. Sharma A.R., Batra G., Saini L., et al. Valproic acid and propionic acid modulated mechanical pathways associated with autism spectrum disorder at prenatal and neonatal exposure. CNS Neurol Disord Drug Targets. 2022;21(5):399-408. doi: 10.2174/1871527320666210806165430.

4. Vuong H.E., Hsiao E.Y. Emerging roles for the gut microbiome in autism spectrum disorder. Biological Psychiatry. 2017;81(5):411-423. doi: 10.1016/j.biopsych.2016.08.024.

5. Kwak M., Kim S.H., Kim H.H., et al. Psychobiotics and fecal microbial transplantation for autism and attention-deficit/hyperactivity disorder: microbiome modulation and therapeutic mechanisms. Front Cell Infect Microbiol. 2023;13. doi: 10.3389/fcimb.2023.1238005.

6. Hu T., Dong Y., He C., et al. The gut microbiota and oxidative stress in autism spectrum disorders (ASD). Oxid Med Cell Longev. 2020;2020:8396708. doi: 10.1155/2020/8396708.

7. Mepham J.R., MacFabe D.F., Boon F.H., et al. Examining the non-spatial pretraining effect on a water maze spatial learning task in rats treated with multiple intracerebroventricular (ICV) infusions of propionic acid: Contributions to a rodent model of ASD. Behav Brain Res. 2021; 403:113140. doi: 10.1016/j.bbr.2021.113140.

8. Wang L., Christophersen C.T., Sorich M.J., et al. Elevated fecal short chain fatty acid and ammonia concentrations in children with autism spectrum disorder. Dig Dis Sci. 2012;57(8):2096-2102. doi: 10.1007/s10620-012-2167-7.

9. Abdelli L.S., Samsam A., Naser S.A. Propionic acid induces gliosis and neuro-inflammation through modulation of PTEN/AKT pathway in autism spectrum disorder. Sci Rep. 2019;9(1):8824. doi: 10.1038/s41598-019-45348-z

10. MacFabe D.F., Cain D.P., Rodriguez-Capote K., et al. Neurobiological effects of intraventricular propionic acid in rats: possible role of short chain fatty acids on the pathogenesis and characteristics of autism spectrum disorders. Behav Brain Res. 2007;176(1):149-169. doi: 10.1016/j.bbr.2006.07.025.

11. Meeking M.M., MacFabe D.F., Mepham J.R., et al. Propionic acid induced behavioural effects of relevance to autism spectrum disorder evaluated in the hole board test with rats. Prog Neuro-Psychopharmacol Biol Psychiatry. 2020;97:109794. doi: 10.1016/j.pnpbp.2019.109794.

12. Choi J., Lee S., Won J., et al. Pathophysiological and neurobehavioral characteristics of a propionic acid-mediated autism-like rat model. PLoS One. 2018;13(2):e0192925. doi: 10.1371/journal.pone.0192925.

13. González-Cano S.I., Camacho-Abrego I., Diaz A., et al. Prenatal exposure to propionic acid induces altered locomotion and reactive astrogliosis in male rats. J Chem Neuroanat. 2021:117:102011. doi: 10.1016/j.jchemneu.2021.102011.

14. Foley K.A., MacFabe D.F., Kavaliers M., Ossenkopp K.P. Sexually dimorphic effects of prenatal exposure to lipopolysaccharide, and prenatal and postnatal exposure to propionic acid, on acoustic startle response and prepulse inhibition in adolescent rats: Relevance to autism spectrum disorders. Behav Brain Res. 2015;278:244-256. doi: 10.1016/j.bbr.2014.09.032.

15. Малышев А.В., Разумкина Е.В., Рогозинская Э.Я. и др. Поведение и функциональное состояние дофаминергической системы мозга у детенышей депрессивных крыс линии WAG/RIJ. Журнал высшей нервной деятельности им. И.П. Павлова. 2014;64(3):334-346. doi: 10.7868/S0044467714030101.

16. Mirza R., Sharma B. Selective modulator of peroxisome proliferator- activated receptor-α protects propionic acid induced autism-like phenotypes in rats. Life Sci. 2018;214:106-117. doi: 10.1016/j.lfs.2018.10.045.

17. Daghestani M.H., Selim M.E., Abd-Elhakim Y.M., et al. The role of apitoxin in alleviating propionic acid-induced neurobehavioral impairments in rat pups: The expression pattern of Reelin gene. Biomed Pharmacother. 2017;93:48-56. doi: 10.1016/j.biopha.2017.06.034.

18. Shams S., Foley K.A., Kavaliers M., et al. Systemic treatment with the enteric bacterial metabolic product propionic acid results in reduction of social behavior in juvenile rats: Contribution to a rodent model of autism spectrum disorder. Dev Psychobiol. 2019;61(5):688-699. doi: 10.1002/dev.21825.

19. Zhao F. Zhang H., Wang P., et al. Oxytocin and serotonin in the modulation of neural function: Neurobiological underpinnings of autism- related behavior. Front Neurosci. 2022;16: 919890. doi: 10.3389/fnins.2022.919890.

20. Paudel R., Raj K., Gupta Y.K., et al. Oxiracetam and zinc ameliorates autism-like symptoms in propionic acid model of rats. Neurotox Res. 2020;37(4):815-826. doi: 10.1007/s12640-020-00169-1.

21. Mandic-Maravic V., Grujicic R., Milutinovic L., et al. Dopamine in autism spectrum disorders – focus on D2/D3 partial agonists and their possible use in treatment. Front Psychiatry. 2022;12:787097. doi: 10.3389/fpsyt.2021.787097.