Аскорбат анион - эффективный противострессовый лиганд нового поколения для лития

Введение

В настоящее время отмечается прогрессивный рост числа психических расстройств, лечение которых часто требует длительной психофармакотерапии. Суммарная популяционная распространённость заболеваний, требующих приёма антипсихотических препаратов, составляет 1—5%. В последнее время большое внимание уделяется аспектам соматического здоровья пациентов, страдающих психическими заболеваниями. В этой группе больных распространённость сахарного диабета, дислипидемии, ожирения, сердечно-сосудистых заболеваний значительно выше, чем в общей популяции, вследствие чего ожидаемая продолжительность жизни пациентов с психическими расстройствами оказывается примерно на 25—30 лет короче, чем у людей, не страдающих психическими расстройствами [1].

Согласно клиническим рекомендациям ADA, все пациенты, длительно получающие терапию нейролептиками, нуждаются в специальном скрининге с периодическим измерением массы тела, гликемии, липидного спектра. При развитии нарушений углеводного, липидного обмена, выраженной прибавке массы тела или декомпенсации уже имеющихся нарушений, показана коррекция психотропной терапии с учётом психического статуса пациента; однако такая коррекция бывает возможной не всегда из-за разной чувствительности одного и того же пациента к разным нейролептикам и разной эффективности нейролептиков при множестве вариантов течения психозов. Плановая смена нейролептика на препарат с менее выраженным влиянием на метаболизм представляется целесообразной только после достижения ремиссии психического расстройства. В период изменения психотропной терапии пациент нуждается в тщательном наблюдении психиатра [2].

Результаты исследований, проведённых в последние десятилетия, показали, что определённого успеха в предотвращении неблагоприятных сдвигов в уровне стрессоустойчивости, неспецифической резистентности и адаптивной способности животных можно добиться при применении биологически активных веществ, способных предотвращать и компенсировать психоэмоциональные расстройства.

В настоящее время в стране и мире существует и разрабатывается большое количество различных нейротропных препаратов, предназначенных для смягчения и нейтрализации последствий стрессовых воздействий на организм человека и животных. Такие соединения в той или иной степени обеспечивают нормализацию ответных реакций на неадекватные раздражители, инициирующие метаболические отклонения, выходящие за пределы естественных биологических колебаний в системах гомеостаза. Однако эти вещества, как правило, представляют собой продукты химического синтеза, т. е. они в большей или меньшей степени являются чужеродными для организма, обладают негативными побочными эффектами и практически все они не могут применяться при производстве экологически чистой продукции. На этом фоне литийсодержащие препараты стоят отдельной группой, поскольку при относительно низкой эффективной дозировке они проявляют высокий стресс-протекторный и нормотимический эффект [3].

Биохимические индикаторы уровня свободнорадикального окисления

Согласно современным представлениям, свободные радикалы (соединения, несущие неспаренный электрон) постоянно образуются во многих метаболических реакциях»; они участвуют в регуляции внутриклеточных и межклеточных взаимоотношений, т. е. играют важную роль в контроле обмена веществ у здорового человека и животного. При этом нарушение окислительно-восстановительного баланса и активация перекисного окисления липидов могут рассматриваться как единый унифицированный патогенетический механизм. В целом, активность свободнорадикального и перекисного окисления липидов физиологически гомеостатирована тканевым балансом антиоксидантов и прооксидантов; при его смещении в сторону прооксидантов возникает состояние, которое называют окислительным стрессом [4].

Тиоловые соединения. Важным регуляторным параметром и одновременно — наиболее информативным диагностическим показателем «буферной ёмкости» антиоксидантной системы в норме и при патологии (а, следовательно, — стрессоустойчивости и неспецифической резистентности) служит показатель содержания в анализируемом биологическом субстрате количества сульфгидрильных и дисульфидных групп (тиоловый коэффициент SH/SS, тиол-дисульфидное соотношение, ТДС). Низко- и высокомолекулярные тиоловые соединения, благодаря их способности быстро, но обратимо окисляться, оказываются наиболее чувствительными к неблагоприятным воздействиям самой различной природы при большинстве инфекционных и неинфекционных патологий. В тиолдисульфидной системе важная роль принадлежит глутатиону — трипептиду с чрезвычайно разнообразными биохимическими функциями. Восстановленная форма глутатиона служит главным клеточным «сульфгидрильным буфером», поддерживающим в восстановленном состоянии SH-группы во многих белковых структурах и в цистеине.

В организме окислительно-восстановительный баланс определяется донорно-акцепторными взаимоотношениями, а регуляция окислительно-восстановительного метаболизма определяется динамическим равновесием между донорами и акцепторами электронов. Изменение этого баланса в допустимых пределах используется для регуляции множественных частных функций, а выход за эти пределы приводит к патологии и гибели клетки [5]. При большинстве патологий инфекционной и неинфекционной природы, в состоянии окислительного стресса любой этиологии отмечается снижение содержания SH-групп и повышение концентрации SS-групп [6]. Тяжесть заболевания, периоды его обострения, воздействие неблагоприятных факторов внешней среды у здоровых людей и животных коррелируют со степенью снижения тиолдисульфидного отношения.

Повышение содержания SH-групп и снижение SS-групп связывают с активным извлечением резерва низкомолекулярных тиолов из печени в ответ на истощение редокс-системы крови и с мобилизацией резервов организма на восстановление окисленных тиолов. Тиоловые соединения (как низко-, так и высокомолекулярные), благодаря своей способности быстро, но обратимо окисляться, оказываются наиболее чувствительными к неблагоприятным воздействиям различной природы и интенсивности [7].

Узловым компонентом тиол-дисульфидной системы является глутатион — трипептид гамма-глутамил-цистеинил-глицин со свободной сульфгидрильной группой [8]. В продуктах гидролиза белков он не обнаруживается и синтезируется в клетках для выполнения специфических функций. Многие ферменты в активном центре содержат сульфгидрильные группы, окисление которых влечёт за собой потерю каталитической активности [9].

Интересная специфика глутатиона заключается в том, что никакое его скармливание, никакие внутримышечные или внутривенные инъекции абсолютно не помогают. Он очень плохо транспортируется через клеточные мембраны, а работает только тот восстановленный глутатион, который образовался непосредственно во внутриклеточном пространстве. Следовательно, инициируя и поддерживая реакции, ведущие к сохранению восстановленных тиоловых эквивалентов, мы повышаем адаптивную способность организма и его устойчивость к воздействию неблагоприятных факторов [10].

Особое место, которое занимают тиолы среди тканевых антиоксидантов, обусловлено следующими их свойствами: 1) исключительно высокая реакционная способность сульфгидрильных групп, благодаря которой тиолы окисляются с феноменально высокой скоростью; 2) обратимость реакции окисления сульфгидрильных групп в дисульфидные, что предполагает возможность наиболее энергетически выгодного поддержания гомеостаза тиоловых антиоксидантов в клетке без активации их биосинтеза; 3) способность тиолов проявлять как антирадикальное, так и антиперекисное действие; 4) гидрофильность тиолов обусловливает их высокое содержание в водной фазе клетки и возможность защиты от окислительного повреждения биологически важных гидрофильных молекул, в том числе гемоглобина. Вместе с тем, присутствие в тиолах неполярных группировок обеспечивает им возможность проявления антиоксидантной активности и в липидной фазе клетки [11].

Малоновый диальдегид. Самым простым и общепризнанным критерием соотношения антиоксидантных и прооксидантных факторов и функциональной активности систем, ответственных за неспецифическую резистентность, является содержание в крови малонового диальдегида. Рост его концентрации характеризует неспособность защитных систем организма справляться с процессами липопероксидации и окисления кислорода по одноэлектронному пути.

Физиолого-биохимические механизмы действия ионов лития

Фармакологическая эффективность препаратов лития определяется их способностью вызывать стабильное повышение концентрации ионов лития в плазме крови и в эритроцитах. Отношение концентрации ионов лития в эритроцитах к концентрации в плазме крови (LiЭр/LiПК) является предиктором ответа на терапию препаратами лития. Значение LiЭр/LiПК>0,4 соответствует успешному отклику на терапию литием, а более низкие значения LiЭр/LiПК — низкой эффективности терапии карбонатом лития [12].

Повышение концентрации ионов лития в крови не только способствует стабилизации настроения пациентов с психоневрологическими расстройствами, но и проявляет нейропротекторное действие [13]. За счёт предотвращения эксайтотоксичности [14] повышение концентраций ионов лития способствует сокращению пенумбры после ишемии головного мозга [15] и предотвращает прогрессирование нейродегенеративной патологии (болезни Гентингтона, Паркинсона, Альцгеймера). Нейропротекторные эффекты лития также важны и для терапии психоневрологических заболеваний, протекающих на фоне органических повреждений.

Применение карбоната лития осложнено существенными побочными эффектами, что связано с его токсичностью при высоких дозах (граммы). В частности, при длительном использовании карбоната лития развиваются гиперпаратиреоз, гипотиреоз и нарушения функции почек у человека и явные признаки отравления у животных [16—19]. Эффективная дозировка карбоната лития составляют 37—40 мг/кг м.т. [20]. Эффективные дозировки аскорбата лития — от 0,5 до 5 мг/кг м.т. [21]. Токсичность (ЛД50) карбоната лития — 0,53 г/кг, аскорбата лития — 6,33 г/кг [22]. Эти и другие неблагоприятные последствия приёма карбоната лития стимулируют поиски других форм лития, которые позволили бы избежать неблагоприятных побочных эффектов [23].

Состояние натриево-литиевого противотранспорта, как и действие аскорбиновой кислоты, в определённой степени ассоциировано со сдвигами уровня триглицеридов, холестерина в крови и индекса массы тела. Применение аскорбата лития (препарат Нормотим) в физиологических дозах (1 мг/сут в расчёте на элементный литий, 2—3 мес.) позволило достичь существенного снижения массы у пациентов с избыточной массой тела [24]. Выявлена взаимосвязь между содержанием в крови адипонектина и лептина, интенсивностью Na/Li ПТ в эритроцитах и параметрами метаболизма глюкозы [25], при этом интенсивность Na/Li ПТ была обратно пропорциональна уровню адипонектина [26].

Участие ионов лития в метаболизме глюкозы и других простых сахаров зависит, в частности, от концентрации ионов лития и магния. Например, литий тормозит избыточный глюконеогенез в печени, влияет на активность гликолитических ферментов фосфофруктокиназы и фосфоглюкомутазы в головном мозге, печени и в мышцах [27].

Скорость натриево-литиевого противотранспорта в эритроцитах зависит от степени выраженности инсу-линорезистентности и отражает состояние пациентов с инсулинозависимым сахарным диабетом (у пациентов с диабетом Na/Li ПТ > 0,40 ммоль/ч/л). Более того, интенсивность натрий-литиевого противотранспорта является предиктором диабетической нефропатии, повышенных уровней триглицеридов и повышенного артериального давления [28].

Одним из важнейших эффектов воздействия ионов лития на метаболизм простых сахаров является влияние лития на секрецию и функции инсулина. В эксперименте на культуре островковых клеток поджелудочной железы показано, что ионы лития, совместно с инозитолфосфатами, участвуют в регуляции секреции инсулина бэта-клетками. Ионы лития повышают чувствительность к инсулину различных типов клеток (в том числе нейронов). При анализе данных, полученных на пациентах с биполярным расстройством, установлено, что ионы лития стимулируют экспрессию гена ИФР-1 — инсулиноподобного фактора роста [29].

При эссенциальной гипертонии инсулинорезистентность и ожирение ассоциированы с более высоким уровнем Na/Li ПТ Другими словами, внутриклеточный дефицит лития является фактором риска коморбидности гипертонической болезни, сахарного диабета и избыточной массы тела. Воздействие ионов лития на артериальное давление связано с регуляцией биологической активности ренина, ангиотензина, норадреналина, альдостерона и натрийуретического пептида предсердий. Ионы лития оказывают также влияние на ацетилхолин-опосредованную вазодилатацию посредством воздействия на синтез оксида азота и поддержания баланса вазодилататорных и вазоконстрикторных простагландинов. Приём препаратов лития способствуют защите сосудов и мезенхимы печени при хронической ишемии печени [30].

Ионы лития способствуют улучшению гемодинамики и процессов кроветворения (гемопоэза). В частности, литий повышал выработку фактора роста колоний лейкоцитов (G-CSF). Литий способствует компенсации агранулоцитоза, вызванного приёмом карбамазепина.

Ионы лития воздействуют на процессы воспаления (в том числе в нервной ткани) за счёт модуляции каскада метаболизма арахидоновой кислоты (АРК) и ускорения биотрансформации омега-3-докозагексаеновой кислоты (ДГК) в противовоспалительный докозаноид 17-гидрокси-ДГК — маркер биосинтеза резольвинов и протектинов. В частности, ионы лития способствуют ингибированию циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), что снижает концентрацию пирогенного простагландина E2 в головном мозге и в других тканях. [31].

Результаты настоящего систематического исследования показали, что концентрация ионов лития оказывает существенное влияние на гомеостаз ацетилхолина, энкефалинов, катехоламинов (в т. ч. допамина), серотонина и других нейротрансмиттеров [32]. В частности, ионы лития влияют на активность ацетилхолинэстеразы и секрецию ацетилхолина в коре головного мозга. Показано влияние и однократного, и курсового приёма лития на концентрацию холина и ацетилхолина в мозге. Холин способствует активации транспорта ионов лития внутрь клеток. В процессе лечения карбонатом лития пациентов с биполярным расстройством отмечено накопление холина в эритроцитах (в частности, за счёт восстановления Li/Na ПТ в эритроцитах). Соли лития способствуют также стабилизации мускариновых рецепторов ацетилхолина, влияют на активность протеинкиназы С (в частности, в нейронах гиппокампа) [33].

Важным направлением изучения эффективности препаратов лития является исследование нейротрофического и нейропротекторного действия ионов лития. Экспериментальные и клинические исследования действия неорганических и органических солей лития выявили нейропротективный эффект ионов лития в условиях ишемии мозга и при избыточном апоптозе нейронов гиппокампа в экспериментальной модели менингита. Установлены также нейротрофические эффекты ионов лития, связанные с ростом и развитием нейронов. Обработка нейронов ионами лития повышает экспрессию мозгового нейротрофического фактора BDNF и нейротрофина-3 в головном мозге. Ионы лития активируют TrkB-рецептор нейротрофических факторов в качестве важного шага для нейропротекции против эксайтотоксичности (от англ. to excite — возбуждать, активировать — патологический процесс, ведущий к повреждению и гибели нервных клеток под воздействием избытка нейромедиаторов) [15].

Физиологические механизмы действия витамина С

Витамин С. В мировой практике давно известен антистрессовый эффект витамина С. Термин «витамин С» объединяет два родственных соединения, обладающих биологической активностью — L-аскорбиновая (или просто аскорбиновая — С6Н8О6, лактон-2,3-дегидро-1-гуло- новая кислота) и L-дегидроаскорбиновая кислота [34]. Этот эссенциальный водорастворимый антиоксидант в организме человека не синтезируется, а поступает с пищевыми продуктами (преимущественно с овощами и фруктами), а именно в виде окисленной формы — L-дегидроаскорбиновой кислоты (ДАК) [35].

Аскорбиновая кислота играет в организме человека фундаментальную биохимическую и физиологическую роль, она обнаруживается во всех органах и тканях человека, присутствует в различных секретах — в поте, слюне, желчи [36].

Функция витамина С как переносчика водорода в процессе тканевого дыхания является универсальной, как, например, соответствующая функция витамина В2. В некоторых окислительно-восстановительных процессах она играет ведущую роль, например, в системе метгемоглобин — гемоглобин. Отмечено, что для поступления витамина С в клетки важен переход аскорбиновой кислоты в ДАК.

Способность аскорбиновой кислоты легко отдавать электроны соответствующим акцепторам и образовывать ион-радикалы лежит в основе её участия в окислительно-восстановительных реакциях [37].

Аскорбиновая кислота выступает в качестве гидроксилирующего агента при образовании кортикостероидов в гомогенатах надпочечников. Аскорбиновая кислота оказывает влияние на секрецию и действие АКТГ [38].

Особенности антиоксидантного действия вещества определяются в первую очередь их химической природой. В химическом отношении витамин С является простейшим среди витаминов, но наличие в нём ендиольной группы создаёт основу для сложных окислительно-восстановительных процессов с участием стабильных промежуточных радикалов. L-аскорбиновая кислота легко окисляется кислородом воздуха. Первый продукт этой реакции — дегидроаскорбиновая кислота ещё сохраняет антискорбутное действие*, но дальнейшее окисление приводит к необратимому распаду витамина. Механизм всех стадий этого процесса остаётся невыясненным в деталях. Очевидно, что витамин С «работает» не каталитически, а расходуется как другие соединения [39].

Аскорбиновая кислота наряду с токоферолом, биофлаваноидами и ретинолом, является биоантиок-сидантом прямого действия. Система антиоксидантной защиты (САЗ) включает биоантиоксиданты (БАО), ингибирующие аутоокисление на стадии инициации. Антирадикальное ингибирование осуществляется цепью: глутатион — аскорбат — токоферол (полифенолы), транспортирующей электроны в составе атомов водорода от пиридиннуклеотидов (НАДН и НАДФН) к свободным радикалам. Это обеспечивает стационарный, крайне низкий уровень свободнорадикальных состояний липидов и биополимеров в клетке. Аскорбиновая кислота является важным компонентом

САЗ крови. Радикалы токоферола, биофлавоноидов регенерируются под влиянием аскорбиновой кислоты, находящейся в гидрофильном слое мембран.

До сих пор не определены все ферменты, в состав простетических групп которых входит витамин С. У видов, не синтезирующих витамин С (человек, морская свинка), аскорбиновая кислота оказывает экономизирующее действие в отношении витаминов В1, В2, А, Е, фолиевой кислоты, пантотеновой кислоты, снижая потребность в этих витаминах. Действие аскорбиновой кислоты тесно связано с действием глутатиона и токоферола. В целом, витамин С вызывает физиологические эффекты, механизм которых ещё не раскрыт в полной мере, но их наличие убедительно продемонстрировано. Самый известный их них — стимуляция иммунной системы [40]. Аскорбиновая кислота необходима для синтеза интерферона и некоторых других цитокинов. Всасываясь в кровь, аскорбиновая кислота быстро попадает в лейкоциты, усиливая их способность к хемотаксису. Интенсивнее всего нейтрофилы поглощают витамин С во время «дыхательного взрыва», необходимого для биосинтеза бактерицидных свободнорадикальных субстанций. После активации фагоцитов содержание в них аскорбиновой кислоты падает. Обогащённые аскорбиновой кислотой нейтрофилы усиливают свою способность распознавать и уничтожать (чаще путём фагоцитоза) собственные патологически изменённые клетки, бактериальные, вирусные и другие чужеродные агенты. В норме концентрация витамина С в нейтрофилах в 150 раз выше, чем в плазме. Витамин С улучшает иммунные реакции за счёт поддержания уровня содержания витамина Е в крови и тканях (витамин Е в физиологических концентрациях также является стимулятором иммунной системы). Усиление пролиферации лимфоцитов наиболее выражено при одновременном назначении витаминов С и Е. Комбинация витаминов С, А и цинка стимулирует синтез антител [41].

Аскорбиновая кислота предотвращает пероксидацию холестерола в составе липопротеинов низкой плотности и тем самым препятствует прогрессированию атеросклероза. Витамин С улучшает способность организма усваивать кальций, способствует выведению токсичных металлов — меди, свинца и ртути. Он способствует активизации цитохрома Р450 в печени, увеличивая метаболизм и детоксикацию ксенобиотиков. С участием аскорбиновой кислоты происходит метаболизм циклических нуклеотидов, простагландинов и гистамина [42].

Следует особо подчеркнуть, что исследования аскорбата лития в целом позволяют уточнить сфор- мутированную концепцию циркадианной ритмики физиологических процессов у млекопитающих. Она состоит, по меньшей мере, из двух ритмоводителей, тесно взаимосвязанных между собой, что обеспечивает согласование деятельности норадренергической и серотонинергической систем мозга. «Утренние» и  «вечерние» осцилляторы температуры и подвижности находятся под модулирующим контролем обеих моноаминергических систем мозга. Повышая свою активность, серотонинергическая система понижает чувствительность циркадных ритмов к свето-темновому циклу и облегчает включение обоих «вечерних» осцилляторов, а норадренергическая система в отношении осциллятора подвижности работает однонаправленно с серотонинергической, но в отношении температурного — реципрокно c нею. «Утренние» осцилляторы ритма подвижности и температуры модулируются обеими моноаминергическими системами однонаправленно, но реципрокно между собой. Согласованная деятельность моноаминергических образований мозга обеспечивает, по-видимому, адаптацию циркадианной системы грызунов к сезонному дрейфу длительности и интенсивности светлого промежутка суток. Срыв моноаминергического контроля может привести к развитию внутреннего или внешнего де- синхронозов и нарушению деятельности осцилляторов как генераторов циркадианных колебаний. Такая вероятность увеличивается при скрытом генетическом или приобретенном дефекте моноаминергических систем, например, при длительном стрессе разного генеза, в том числе под влиянием психотравмирующих ситуаций и обстоятельств [43].

В целом, анализ данных литературы и результаты собственных исследований авторов дают основание заключить, что повышение стрессоустойчивости может быть достигнуто за счёт снижения уровня свободно-радикального окисления, оптимизации липидно-холестеролового и гормонального статуса при использовании антистрессового препарата нового поколения, к которым можно отнести аскорбат лития.

В настоящее время постоянно разрабатывается множество препаратов, проявляющих нейротропную активность, предназначенных и для людей, и для животных. Большинство этих веществ — это продукты химического синтеза, которые в большей или меньшей степени являются чужеродными для организма и, в принципе, далеко небезразличны для здоровья животных. Почти все они не могут быть применены при производстве экологически чистой продукции.

Рассмотренные выше препараты на основе органической соли лития можно отнести к адаптогенам нового поколения. В отличие от многочисленных новых транквилизаторов и седативных веществ, у которых механизм действия направлен на взаимодействие с различными нейрорецепторами (ацетилхолиновыми, адренергическими, бензодиазепиновыми, барбитурат- ными, гистаминовыми, дофаминовыми), у аскорбата лития механизм действия иной. Все синтетические транквилизаторы работают по принципу неконкурентного ингибирования конкретных нейрорецепторов. Органическая соль лития также работает по принципу обратимого конкурентного взаимодействия, но не с нейрорецепторами. Они влияют на психическую активность человека и животного, не затрагивая структуры мозга, их нейрорецепторный аппарат, и включаются в регуляцию нейросинаптической активности за счёт ингибирования ферментов, ответственных за главный метаболический путь деградации гамма-аминомасляной кислоты — ингибирование ГАМК-декарбоксилазы и ГАМК-аминотрансферазы. Есть основания считать такой способ повышения не только более эффективным, но, самое главное, — более физиологичным.

Заключение

Для повышения стрессоустойчивости, у человека и животных необходим целенаправленный контроль интенсивности и направленности метаболизма посредством поддержания сбалансированности функций нервной, иммунной, антиоксидантной и монооксигеназной систем организма. Окислительный метаболический стресс сопровождается усилением состояния возбуждения в центральной нервной системе и нейродегенеративной неупорядоченностью функций организма — нарушениями метаболических и физиологических процессов, иммунными отклонениями. Критический анализ данных литературы и результаты собственных исследований авторов дают основание заключить, что соединения органической соли лития с аскорбиновой кислотой, комплексно воздействуют на нейрогуморальный статус и нормализуют его, а эффект от применения аскорбата лития, судя по имеющимся данным, во многом является следствием снижения интенсивности свободнорадикальных процессов, включая липопероксидацию.

Так же аскорбат-аниону свойственно большее сродство к серотониновым, дофаминовым, бензодиазепиновым, адренергическим рецепторам по сравнению с контрольными молекулами. Более высокое сродство аскорбат-аниона к этим рецепторам, указывает, во-первых, на возможность модуляции активности этих рецепторов аскорбатом лития и, во-вторых, на более интенсивный транспорт аскорбата лития внутрь нейронов и других клеток ЦНС. Более высокое, сродство к рецепторам бензодиазепинов указывает на возможные анксиолитические эффекты аскорбата.

Аскорбат-анион может характеризоваться выраженным противовоспалительным действием, обусловленным модуляцией метаболизма простагландинов и проявлять умеренный антикоагуляционный, антигиперлипидемический и антигипергликемический эффекты, что также способствует нормализации гемодинамики.

В отличие от многочисленных синтетических транквилизаторов и седативных веществ, воздействующих на нейрорецепторы, органические соли лития влияют на психическую активность животного, не затрагивая нейрорецепторный аппарат мозга, и включаются в регуляцию нейросинаптической активности за счёт ингибирования ферментов, ответственных за метаболический путь деградации гамма-аминомасляной кислоты. Есть основания считать такой способ повышения стрессоустойчивости не только более эффективным, но и более физиологичным.

Основные эффекты лития заключаются в том, что у человека и животных литий, поступающий с пищей и водой, поддерживает нормальную возбудимость ЦНС и тонус сосудов путём предотвращения подъёма концентрации норадреналина в ЦНС, а также путём регуляции потоков натрия в нервных и мышечных клетках. При достаточной обеспеченности литием чувствительность мозга к дофамину повышается, что снижает риск возникновения и распространения негативных последствий стресс-факторов.

Проведённый систематический анализ указал на существование ряда параллельных механизмов воздействия лития на организм. Ионы лития, воздействуя на баланс потоков одновалентных и двухвалентных катионов, что, в частности, оказывает влияние на регуляцию артериального давления. Выявленное участие ионов лития в метаболизме простых сахаров, липидов и простагландинов позволяет предположить антиатеросклеротический и антидиабетический эффекты препаратов лития у человека. Ионы лития оказывают влияние на метаболизм и действие нейротрансмиттеров — энкефалинов, допамина, норадреналина, серотонина, ацетилхолина и др. Ионы лития повышают синтез нейротрофических факторов (прежде всего, BDNF) и, кроме того, повышают чувствительность клеток нервной системы к воздействию нейротрофинов.