Перейти к:
Роль 3-оксиметаболита феназепама и леваны в реализации их нейротропного действия
Аннотация
Ключевые слова
Для цитирования:
Воронина Т.А., Ларионов В.Б., Головенко Н.Я., Неробкова Л.Н., Гайдуков И.О. Роль 3-оксиметаболита феназепама и леваны в реализации их нейротропного действия. Фармакокинетика и Фармакодинамика. 2014;(1):44-49.
For citation:
Voronina T.A., Larionov V.B., Golovenko N.Y., Nerobkova L.N., Gaidukov I.O. Role of 3-oximetabolite phenazepam and levan in realize their neurotropic efficacy. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics. 2014;(1):44-49. (In Russ.)
Введение
Бензодиазепиновые анксиолитики широко применяются в лечебной практике уже более 50-ти лет [2, 3, 17, 20]. В течение всего периода изучения этих веществ особое внимание уделяется их 3-замещенным производным [11, 18, 21, 25]. Объясняется это следующими причинами: во-первых, наличием заместителей в положении 3 гетерокольца у таких препаратов как лоразепам, оксазепам, хлоразепат, темазепам, мендон. Во-вторых, большинство из существующих препаратов в процессе метаболизма (гидроксилирования или гидролиза) образуют соответствующий 3-оксиметаболит (3-ОМ). В литературе [8, 11, 26] обсуждается роль 3-ОМ в проявлении нейротропного действия исходных соединений в эксперименте на животных и при лечении пациентов. В одних случаях препараты проявляли свойства пролекарств, в других оказывали совместное действие с метаболитом.
Феназепам (I) и левана (II) обладают широким спектром фармакологического действия, проявляя анксиолитический, седативный, снотворный, противосудорожный, противогипоксический, миорелаксантный эффекты [5, 6]. В медицинской практике феназепам используется в основном как анксиолитическое средство, а левана (циназепам) как снотворное [1, 2, 5, 6].
В процессе метаболизма препаратов образуется один и тот же метаболит III – 3-ОМ. Однако, феназепам превращается в метаболит в процессе гидроксилирования, катализируемого некоторыми изоформами цитохрома Р450 (CYP), а левана в результате гидролиза сложной эфирной связи карбоксилэстеразой.
Цель исследования
Цель работы – это проведение сравнительного анализа фармакологического действия и интегральных показателей фармакокинетики феназепама, леваны и их активного метаболита (3-ОМ), образующегося в организме экспериментальных животных различными биохимическими механизмами.
Материалы и методы исследования
В работе были использованы белые беспородные мыши-самцы (20-23 г), содержащиеся в стандартных условиях вивария. Содержание животных в виварии осуществлялось в соответствии с правилами лабораторной практики и Приказу Минздравсоцразвития РФ №708н от 23 августа 2010 г. «Об утверждении правил лабораторной практики». Работа осуществлялась согласно этическим нормам, регламентирующим эксперименты на животных в соответствии с международными и российскими нормативно-правовыми документами («Европейская конвенция о защите позвоночных животных, используемых для экспериментов или в иных научных целях: EST № 123» от 18 марта 1986 г. Страсбург, 1986; «Об утверждении правил лабораторной практики: приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации» № 267 от 19 июня 2003 г.
В работе использованы субстанции феназепама, леваны и 3-ОМ, и их 14С-радиоактивные аналоги (0,28 мкКю/моль), меченные по положению «2» гетерокольца, синтезированные по методу [9]. Соединения вводились перорально или внутрибрюшинно в твиновой эмульсии в эквимолярных дозах (10 мкмоль/кг).
Методы изучения фармакологических эффектов
Противосудорожное действие оценивали по антагонизму с судорожными агентами – коразолом (в дозе 110 мг/кг подкожно за 10 мин до развития максимального эффекта исследуемого соединения), тиосемикарбазидом (24 мг/кг внутрибрюшинно через 15 мин после введения соединений и оценкой выживания животных в течение 90 мин), а также по способности предупреждать тонико-экстензорный припадок у мышей при пропускании переменного тока (50 Гц, 50 мА, длительность 0,2 c) через корнеальные электроды [7]. Влияние веществ на координацию движений оценивали в тесте «вращающегося стержня» [7, 22], а снотворное действие – в тесте потенцирования гексеналового сна [4]. Гексенал вводили в дозах 30-60 мг/кг внутрибрюшинно, через 15 мин после введения исследуемых препаратов и в дальнейшем регистрировали время наступления сна у животных по критерию утраты рефлекса переворачивания и длительность сна по восстановлению рефлекса переворачивания. Результаты обрабатывали с помощью статистического пакета программы MS Excel и представляли в виде ЭД50 (эффективная доза, вызывающая эффект у 50% животных) и доверительных границ ЭД50 с использованием фактора fЭД50 по методу Lithfield, Wilcoxon. Достоверность различий определяли при Р < 0,05.
Методы изучения фармакокинетики соединений
Через определённые промежутки времени после введения радиоактивных соединений животных подвергали хлороформному наркозу, декапитировали и собирали кровь в предварительно гепаринизированые центрифужные пробирки. Извлеченный и взвешенный головной мозг гомогенизировали в изотоническом растворе (NaCl, 0,9%, 1:4 масса:объём). Для определения содержания общего радиоактивного материала в крови и гомогенате мозга отбирали их аликвоты, которые переносили во флаконы для жидкостной сцинтилляционной фотометрии, добавляли 1 см3 смеси Тритон Х-100:ксилол (1:1) и обрабатывали, как указано ниже. Установление качественного и количественного состава метаболитов проводили методом тонкослойной препаративной радиохроматографии, по описанной ранее методике [8]. Содержания радиоактивного материала определяли на приборе Canberra Packard TRI CARB 2700 и выражали в нмоль/г (для головного мозга) или нмоль/см3 (для крови). Методом статистических моментов рассчитывали площадь под фармакокинетической кривой (AUC0-µ), среднее время удержания (MRT), константу элиминации (kel), объём распределения (Vdss) и общий клиренс (Cltotal) препаратов [12, 13].
Результаты исследования и их обсуждение
Противосудорожное действие производных 1,4-бенздиазепина реализуется не только за счёт внутренней активности соединения, но и в результате увеличения аффинитета рецепторного комплекса к медиатору (ГАМК) и генерализованного торможения ЦНС благодаря гиперполяризации ГАМК-чувствительных нейронов [23]. Оценка этих процессов возможна на моделях введения антагонистов/обратных агонистов бенздиазепиновых рецепторов (коразол, бикукуллин, пикротоксин) и ингибиторов синтеза эндогенной ГАМК (тиосемикарбазид), а также по способности веществ блокировать вовлечение структур мозга в общий процесс возбуждения на модели максимального электрошока.
Установлено, что левана по антагонизму с коразолом обладает в 3,2 раза меньшей активностью, чем феназепам и в 9 раз уступает по активности своему метаболиту. По антагонизму с тиосемикарбазидом феназепам также в 3,6 раза более активен в сравнении с левадой, тогда как активность 3-ОМ выше всего в 2,3 раза (табл. 1). Таким образом, левана проявляет выраженную противосудорожную активность по антагонизму с ГАМК-ергическими антагонистами, демонстрируя как аффинитет к бенздиазепиновым рецепторам (антагонизм с коразолом), так и наличие внутренней активности (антагонизм с тиосемикарбазидом).
Таблица 1
Нейротропная активность (ЭД50 мкмоль/кг) феназепама, леваны и 3-ОМ
Соединение | Фармакологический тест | ||||
Потенцирование гексеналового сна | Антагонизм с коразолом | Антагонизм с тиосемикар-базидом | Антагонизм с максимальным электрошоком | Нарушение координации движения «вращающийся стержень» | |
Феназепам | 0,14 (0,125 ¸ 0,156) | 0,099 (0,066 ¸ 0,148) | 0,08 (0,05 ¸ 0,11) | 40,8 (29,14 ¸ 57,1) | 1,4 (1,03 ¸ 1,89) |
Левана | 0,15 (0,135 ¸ 0,165) | 0,32 (0,246 ¸ 0,416) | 0,29 (0,24 ¸ 0,34) | 9,0 (7,5 ¸ 10,8) | 7,6 (6,08 ¸ 9,5) |
3-ОМ | 0,23 (0,201 ¸ 262) | 0,036 (0,027 ¸ 0,046) | 0,13 (0,11 ¸ 0,15) | 55,5 (41,1 ¸ 74,9) | 3,0 (2,34 ¸ 3,84) |
Полученные данные подтверждают результаты исследования специфического связывания этих соединений с ГАМК-рк синаптосом мозга животных [15]. Величины связывания (Ki) составляют для веществ I-III, соответственно, 2,1 ± 0,1; 1,8 ± 0,1 и 81 ± 1 нмоль. Представленные результаты свидетельствуют о более существенном вкладе активного метаболита 3-ОМ в реализацию ГАМК-миметического действия веществ. Вместе с тем, противосудорожное действие леваны в тесте антагонизма с максимальным электрошоком проявляется в дозах, на порядок превышающих её эффект в тесте антагонизма с коразолом (в ~ 30 раз). Феназепам и 3-ОМ в данном тесте проявляют меньшую активность (табл. 1). В тесте потенцирования гексеналового сна феназепам и левана показывают одинаковую активность.
По проявлениям миорелаксантного действия, которое рассматривается как побочный эффект бенздиазепинов, левана имеет меньшую активность (статистически достоверно при р£0,05) в сравнении с феназепамом (в 5,4 раза, tрасч. = 3,85) и 3-ОМ (в 2,5 раза, tрасч. = 2,79).
О высокой избирательности противосудорожного действия леваны свидетельствуют также значительные величины терапевтических индексов, вычисляемые соотношением ЭД50 миорелаксантного действия (неврологический дефицит) и ЭД50 противосудорожных эффектов: по антагонизм с коразолом этот показатель составляет 23,8 ± 8,3, а по антагонизму с тиосемикарбазидом 26,2 ± 6,1. Для феназепама показатели терапевтического индекса по этим тестам составляют, соответственно, 14,1 ± 2,6 и 17,5 ± 3,3, а для 3-ОМ – 83,3 ± 16,1 и 23,1 ± 4,7, соответственно, и, следовательно, по величинам терапевтических индексов левана превосходит феназепам.
Таким образом, в тестах по предупреждению судорог, вызванных коразолом и тиосемикарбазидом, левана значительно уступает по своей активности феназепаму, однако по антагонизму с максимальным электрошоком левана превосходит феназепам. Нарушение координации движения у животных при введении препаратов в эквимолярных дозах было более выражено у феназепама. Сопоставление эффектов феназепама и левады с эффектами 3-ОМ свидетельствует о большем сходстве 3-ОМ с феназепамом.
Полученные данные не позволяют однозначно утверждать о конкретном вкладе 3-ОМ в реализацию фармакологического действия феназепама или леваны. Не исключена возможность, что объяснение этому могут дать исследования фармакокинетики соединений, которые включают анализ их всасывания (желудочно-кишечный тракт ® кровь), нейродоступности (кровь ® головной мозг) и метаболизма (возможно, стереоселективного).
Фармакокинетические исследования (табл. 2 и 3) показали существенные различия в распределении соединений между головным мозгом и кровью. Так, липофильное соединение I (log P=3,29) в большем количестве регистрируются в головном мозге, тогда как в крови его концентрация существенно меньше (для феназепама AUC в мозге 309 ± 74 нмоль/см3*ч, в крови – 106 ± 17 нмоль/см3*ч). В то же время, для распределения вещества II отмечается обратная зависимость и его концентрация в крови статистически недостоверно выше, чем в головном мозге. Для указанных соединений характерно высокое значение Vdss – для феназепама 1007 ± 304 см3/кг (по данным содержания в крови) и 938 ± 492 г/кг (по данным в головном мозге), тогда как для 3-ОМ составляет 1658 ± 106 см3/кг (по данным содержания в крови) и 730 ± 167 г/кг (по данным в головном мозге).
Таблица 2
Фармакокинетические параметры феназепама, леваны и 3-ОМ, после их перорального введения (по данным концентрации веществ в головном мозге)
Феназепам | ||
Показатель | I | II |
Площадь под фармакокинетической кривой, AUC, нмоль/г*ч | 130 ± 21 | 136 ± 19 |
Среднее время удержания, MRT, ч | 10,4 ± 4,8 | 13,6 ± 3,9 |
Константа элиминации, kel, ч-1 | 0,097 ± 0,045 | 0,073 ± 0,009 |
Общий клиренс, Clобщ., нмоль/г*ч | 90,5 ± 21,7 | 53,1 ± 10,4 |
Объём распределения, Vdss, г/кг | 938 ± 492 | 730 ± 167 |
Левана | ||
Площадь под фармакокинетической кривой, AUC, нмоль/г*ч | 25,9 ± 2,4 | 131 ± 5 |
Среднее время удержания, MRT, ч | 4,7 ± 0,5 | 9,6 ± 0,5 |
Константа элиминации, kel, ч-1 | 0,22 ± 0,02 | 0,104 ± 0,005 |
Общий клиренс, Clобщ., нмоль/г*ч | 406 ± 38 | 83,6 ± 3,2 |
Объём распределения, Vdss, г/кг | 1892 ± 264 | 806 ± 51 |
3-ОМ | ||
Площадь под фармакокинетической кривой, AUC, нмоль/г*ч | 80,3 ± 7,5 | - |
Среднее время удержания, MRT, ч | 13,6 ± 3,9 | - |
Константа элиминации, kel, ч-1 | 0,073 ± 0,009 | - |
Общий клиренс, Clобщ., нмоль/г*ч | 53,1 ± 10,4 | - |
Объём распределения, Vdss, г/кг | 730 ± 167 | - |
Таблица 3
Фармакокинетические параметры феназепама, леваны и 3-ОМ, после их перорального введения (по данным концентрации веществ в крови)
Феназепам | ||
Показатель | I | II |
Площадь под фармакокинетической кривой, AUC, нмоль/см3*ч | 106 ± 17 | 141 ± 34 |
Среднее время удержания, MRT, ч | 3,8 ± 1,4 | 12,9 ± 2,1 |
Константа элиминации, kel, ч-1 | 0,26 ± 0,07 | 0,020 ± 0,001 |
Общий клиренс, Clобщ., нмоль/г(см3)*ч | 264,5 ± 42 | 198 ± 42 |
Объём распределения, Vdss, см3/кг | 1007 ± 304 | 1005 ± 219 |
Левана | ||
Площадь под фармакокинетической кривой, AUC, нмоль/см3*ч | 50,1 ± 3,2 | 93,4 ± 3,2 |
Среднее время удержания, MRT, ч | 4,7 ± 0,5 | 5,7 ± 0,4 |
Константа элиминации, kel, ч-1 | 0,21 ± 0,02 | 0,18 ± 0,01 |
Общий клиренс, Clобщ., нмоль/см3*ч | 406 ± 38 | 219 ± 14 |
Объём распределения, Vdss, см3/кг | 1892 ± 264 | 1237 ± 118 |
3-ОМ | ||
Площадь под фармакокинетической кривой, AUC, нмоль/см3*ч | 93 ± 4 | |
Среднее время удержания, MRT, ч | 14,1 ± 0,7 | |
Константа элиминации, kel, ч-1 | 0,071 ± 0,004 | |
Общий клиренс, Clобщ., нмоль/см3*ч | 117,6 ± 4,5 | |
Объём распределения, Vdss, см3/кг | 1658 ± 106 |
Среднее время удержания 3-ОМ в крови также существенно различается в зависимости от того, вводится ли он индивидуально (14,1 ± 0,7 ч), либо образуется после введения феназепама (12,9 ± 2,1 ч) или леваны (5,7 ± 0,4 ч). В то же время, аналогичные показатели MRT для 3-ОМ по данным в головном мозге не носят статистически достоверных отличий.
К основным путями метаболизма производных 1,4-бенздиазепина относятся окислительные реакции, катализируемые различными изоформами цитохрома P450 (CYP450). Они включают процессы N1-деалкилирования (при наличии соответствующего заместителя), С3-гидроксилирования и окисления ароматических ядер, протекающие преимущественно в печени [2, 25]. Наличие сложной эфирной связи в молекуле леваны делает это соединение субстратом карбоксилэстераз, локализующихся в печени, крови и мозге [24]. В обоих случаях с кровью соединения I, II и их метаболит (3-ОМ) проникают через гематоэнцефалический барьер в головной мозг (биофазу действия). Поскольку этот процесс осуществляется механизмом простой диффузии, то его скорость и конечный результат (соотношение концентраций «Смозг/Скровь») зависят от физико-химических свойств этих веществ. В молекуле леваны карбоксильная группа способна к обратимой ионизации, за счёт чего устанавливается равновесие между ионизированной и неионизированной формами. Ионизированная форма хорошо растворима в биологических жидкостях (кровь, межклеточная жидкость), неионизированная (липофильная) более быстро диффундирует через гидрофобные участки биологических мембран. Благодаря этому левана легко проникает через гематоэнцефалический барьер и уже в тканях мозга подвергается гидролизу неспецифическими карбоксилэстеразами.
Проявление нейроактивных компонентов фармакологического спектра соединений в организме обусловлено как аффинностью к рецепторам, так и их концентрацией в биофазе действия. Поэтому предложенный механизм поступления леваны в головной мозг, гидролиз и последующее локальное увеличение концентрации 3-ОМ может объяснить особенность психофармакологической активности этого препарата.
Благодаря наличию сложноэфирой группы в молекуле леваны возможен её гидролиз и высвобождение активного 3-ОМ, увеличение концентрации которого в головном мозге может быть причиной изменения соотношения компонентов фармакологического спектра леваны по сравнению с феназепамом.
Рассматриваемые препараты близки по интегральным показателям распределения (Vdss) и элиминации (kel и Clобщ.), что обусловлено их высокой липофильностью (табл. 2 и 3). Преимущественное накопление в липофильной ткани (головной мозг) также приводит к тому, что среднее время удержания феназепама в головном мозге в 2,7 раза выше, чем в крови. Наоборот, для леваны, как более гидрофильного соединения, подвергающегося гидролизу, среднее время удержания значительно меньше и составляет 4,7 ± 0,5 ч как в головном мозге, так и в крови. Вследствие этого для леваны отмечается более высокое значение общего клиренса (в 1,5 раза выше для мозга и в 4,5 раза выше для крови по сравнению с феназепамом).
Образующийся 3-ОМ, в дальнейшем подвергается конъюгации с образованием неактивных водорастворимых метаболитов и элиминации из организма [10]. Благодаря этому его общий клиренс в крови в 2,2 раза выше, чем в мозге (117,6 ± 4,5 нмоль/см3*ч) выше, чем в головном мозге (53,1 ± 10,4 нмоль/г*ч) – транспорт 3-ОМ с кровью в печень увеличивает эффективность образования глюкуроновых и сульфатных конъюгатов.
Одним из показателей эффективности поступления веществ в головной мозг является соотношение концентраций «Смозг/Скровь». Для 3-ОМ это соотношение составляет 0,86 ± 0,09 и обусловлено его физико-химическими свойствами и способностью проникать через гематоэнцефалический барьер. После введения леваны соотношение «Смозг/Скровь» для 3-ОМ гораздо выше и составляет 2,6 ± 0,2. Такое существенное различие может быть объяснено сочетанием нескольких факторов: 1) повышенной способностью леваны проникать через гематоэнцефалический барьер и 2) гидролитическим расщеплением леваны в тканях мозга и высвобождением 3-ОМ. Аналогичный показатель для 3-оксифеназепама, образующегося при метаболизме феназепама, составляет 0,96 ± 0,27 и близок к величине распределения между кровью и мозгом самого 3-ОМ. Как было указано, метаболизм феназепама протекает преимущественно в печени и поступление в головной мозг исходного соединения и 3-ОМ осуществляется путём простой диффузии через гематоэнцефалический барьер. Ещё одной причиной, обусловливающей особенности фармакологического спектра леваны, может быть стереоселективность гидролиза препарата. Отметим, что в результате гидроксилирования феназепама и гидролиза леваны возможно образование R и S энантиомеров 3-ОМ. Однако, для них характерен очень быстрый процесс рацемизации, поэтому определить вклад каждого из них в определённый вид активности не представляется возможным. Что касается структуры леваны, то она изначально имеет в 3-м положении молекулы асимметрический атом и существует в виде S и R энантиомеров. Не исключена возможность, что определённая изоформа карбоксилэстеразы гидролизует лишь один из энантиомеров, не затрагивая другой. Такой вариант гидролиза был продемонстрирован [14] при энантиоселективном гидролизе микросомальной фракцией печени 3-ацетокси-7-бром-1-метил-5-фенил-1,2-дигидро-3Н-1,4-бенздиазепин-2-она, вещества близкого по строению леване. Авторами выделен S-энантиомер рацемического субстрата, что свидетельствует о большей специфичности карбоксилэстеразы к R-энантиомеру. Не исключена возможность, что этот энантиомер обладает большим сродством к ГАМК-рк, чем рацемат леваны, как это происходит в случае близкого по структуре соединения – гемисукцината оксазепама, изомер которого обладает ярко выраженным действием на ЦНС [16]. Изначально, образование разного количества энантиомеров влияет на характер их распределения, изменяя степень связывания с транспортными белками крови [19], отсюда и изменение фармакологической активности изначально рацемической смеси исходного препарата леваны.
Соотношение площадей препарата в головном мозге и крови является количественной оценкой способности проникать через ГЭБ. Однако для леваны это соотношение составляет 0,52 ± 0,06 вследствие гидролиза в тканях мозга. Благодаря этому соотношение AUC в мозге и крови для 3-ОМ (после введения леваны) составляет 1,4 ± 0,1, аналогичный показатель для 3-ОМ, образующегося при введении феназепама, составляет 0,96 ± 0,27, а при введении индивидуального 3-ОМ – 0,86 ± 0,09, что также подтверждает предложенную ранее схему поступления и гидролиза леваны в головном мозге.
Заключение
Учитывая вышеизложенное можно предположить, что оригинальный фармакологический спектр леваны в значительной степени обусловлен особенностями её фармакокинетики (способность проникать через гистогематические барьеры), а также комбинацией стереоселективности гидролиза и накоплением в тканях головного мозга активного метаболита 3-ОМ.
Список литературы
1. Андронати С.А., Макан С.Ю., Бойко И.А., Смульский С.П. Влияние циназепама на аффинитет к рецепторам нейромедиаторных систем головного мозга крыс. // Химико-фармацевтический журнал. 2007. № 5. С. 18-21.
2. Богатский А.В., Андронати С.А., Головенко Н.Я. Транквилизаторы (1,4-бензлназепины и родственные структуры). Киев. Изд. Наукова думка. 1980. 281 С.
3. Воронина Т.А., Середенин С.Б. Перспективы поиска новых анксиолитиков. // Экспер. и клин фармакология. 2002. Т.65, №5. С.4-17.
4. Воронина Т.А., Неробкова Л.Н. Методические указания по изучению снотворной активности фармакологических веществ. // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ, издание 2-е (ред. Р.У. Хабриев). Москва. 2005. С. 263-276.
5. Воронина Т.А. Экспериментальная фармакология феназепама. // Феназепам: 25 лет в медицинской практике. Москва. Наука. (Середенин С.Б., Воронина Т.А., Незнамов Г.Г., Жердев В.П.). Глава 1. 2007. С. 9-132.
6. Воронина Т.А. Спектр фармакологической активности циназепама. // Втник психктрн та психофармакотерапй. 2010. №2 (18). С. 13-24.
7. Воронина Т.А., Неробкова Л.Н. Методические рекомендации по доклиническому изучению противосудорожной активности лекарственных средств. // Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Издание ФГБУ «НЦЭМСП». Глава 14. Москва 2012. С. 235-250
8. Головенко Н. Я., Зиньковский В.Г. Определение транквилизаторов 1,4-бенздиазепинонового ряда и их метаболитов в биологических средах. // Химико-фармацевтический Журнал. 1978. Т.12, № 1. С.3-14.
9. Головенко Н. Я., Зиньковский В. Г., Якубовская Л. Н. Синтез меченых радиоактивными изотопами производных 1,4-бенздиазепина и установление структуры их метаболитов. // Украинский химмический Журн. 1999. Т. 65, № 9. С. 34-44.
10. Головенко Н.Я. Физико-химическая фармакология. // изд «Астропринт» Одесса. 2004. 720 С.
11. Жердев В.П., Колыванов Г.Б. Литвин А.А. Фармакокинетика и метаболизм феназепама. // Феназепам: 25 лет в медицинской практике. Москва. Наука. (Середенин С.Б., Воронина Т.А., Незнамов Г.Г., Жердев В.П.). 2007. Глава 2. С. 133-202.
12. Пиотровский В.К. Метод статистических моментов и интегральные модельно-независимые параметры фармакокинетики. // Фармакол. токси- кол. 1986. Т. 5. С.118-127.
13. Соловьев В.Н., Фирсов А.А., Филов В.А. Фармакокинетика. // Москва. Наука. 1980. С. 24-29.
14. Шестеренко Е. А., Романовская И. И., Севастьянов О. В., Андронати С.А. Карбоксилэстеразы в энантиоселективном синтезе органических соединений. // Biotechnologia Acta. 2013. Т.6, № 1. С. 9-21.
15. Andronati S. A., Sava V.M., Voronina T.A., Yakubovskaya L.N., Yavorskii A. S., Andronati K. S. Affinity of 3-oxyphenazepam esters for benzodiazepine receptors. // Neirofiziologiya/Neurophysiology. 1994. Т. 26, № 4. С. 262-265.
16. Angelis L., Predominanto M., Verlua R. Stereostructure-activity relationships for oxazepam hemisuccinate. Effects on central nervous system. // Arzneimittelforschung. 1972. VOL. 22, № 8. P.1328-1333.
17. Baldwin, D. S., Ajel, K. I. & Garner, M. Pharmacological treatment of generalized anxiety disorder. // Curr. Top. Behav. Neurosci. 2010. Vol. 2. P. 453-467.
18. Comi V., Fossati A., Gervasi G.B. Specific metabolic pathway in vitro of pinazepam and diazepam by liver microsomal enzymes of different animal species. // Farmaco Sci. 1977. Vol. 32, № 4. P. 278-285.
19. Fitos I., Visy J., Simonyi M., Hermansson J. Stereoselective allosteric binding interaction on human serum albumin between ibuprofen and lorazepam acetate. // Chirality. 1999. Vol. 11, № 2. P. 115-1120.
20. Griebel G., Holmes A. 50 years of hurdles and hope in anxiolytic drug discovery. // Nature reviews. Drug discovery.2013. Vol. 12. P. 667-687.
21. Janbroers J.M. Pinazepam: review of pharmacological properties and therapeutic efficacy. // Clin Ther. 1984. Vol.6, № 4. P. 434-450.
22. Jones B.J., Roberts D.J. The quantiative measurement of motor incoordination in naive mice using an acelerating rotarod. // J Pharm Pharmacol. 1968. Vol. 20, № 4. P.302-304.
23. Kumar M.S., Kuppast I.J. A review on gamma-aminobutyric acid (GABA) and its receptors. // Int j pharm biosci, 2012, Vol. 3, № 3. P. 60-69.
24. Masakiyo Hosokawa Structure and catalytic properties of carboxylesterase isozymes involved in metabolic activation of prodrugs. // Molecules. 2008. Vol. 13. P. 412-431.
25. Ono S., Hatanaka T., Miyazawa S., Aoyama T., Gonzalez F.J., Satoh T. Human liver microsomal diazepam metabolism using cDNA-expressed cytochrome P450s: role of CYP2B6,2C19 and the 3A subfamily. // Xenobiotica. 1996. Vol. 26,, № 11. P. 1155-1166.
26. Yang S.K., Lu X.L. N,N-dimethylcarbamyl derivatives of oxazepam. // Chirality. 1991. Vol. 3, № 3. P. 212-219.
Об авторах
Татьяна Александровна ВоронинаРоссия
В. Б. Ларионов
Россия
Н. Я. Головенко
Россия
Л. Н. Неробкова
Россия
И. О. Гайдуков
Россия
Рецензия
Для цитирования:
Воронина Т.А., Ларионов В.Б., Головенко Н.Я., Неробкова Л.Н., Гайдуков И.О. Роль 3-оксиметаболита феназепама и леваны в реализации их нейротропного действия. Фармакокинетика и Фармакодинамика. 2014;(1):44-49.
For citation:
Voronina T.A., Larionov V.B., Golovenko N.Y., Nerobkova L.N., Gaidukov I.O. Role of 3-oximetabolite phenazepam and levan in realize their neurotropic efficacy. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics. 2014;(1):44-49. (In Russ.)