Биосимиляр двухфазного инсулина человека: результаты двойного слепого, рандомизированного, сравнительного, перекрестного клинического исследования фармакокинетики

Обоснование. Распространённость сахарного диабета 2-го типа чрезвычайно высока, и число таких больных постоянно увеличивается. У 30-40 % больных только инсулинотерапия позволяет достичь компенсации заболевания. Терапия готовыми смесями рассматривается как альтернативный вариант при инициации и интенсификации инсулинотерапии. Ринсулин® микс 30/70 - отечественный биосимиляр (биоаналог) препарата Хумулин® М3, представляет собой комбинацию 30 % раствора инсулина человека и 70 % суспензии инсулина-изофана. В программу клинических исследований биосимиляров препаратов инсулина входят исследования фармакологии: фармакокинетика, фармакодинамика и исследование клинической безопасности. Цель. Оценка биосимилярности препаратов Ринсулин® микс 30/70 (биоаналог) и Хумулин® М3 (оригинальный) в условиях гиперинсулинемического эугликемического клэмпа на здоровых добровольцах. Материалы и методы. Исследование проведено на здоровых добровольцах мужского пола в возрасте от 18 до 50 лет. Дизайн исследования - двойное слепое рандомизированное перекрестное исследование сравнительной фармакокинетики препаратов. Препараты вводили подкожно в переднюю брюшную стенку в дозе 0,4 МЕ/кг однократно. Длительность забора крови для определения фармакокинетических параметров составила 24 ч: концентрацию инсулина в крови определяли методом иммуноферментного анализа. На основании уровня гликемии корректировали скорость инфузии глюкозы, данные которой использованы для расчёта фармакодинамических параметров. Результаты и обсуждение. Отмечена сопоставимость основных фармакокинетических и фармакодинамических характеристик препаратов Ринсулин® микс 30/70 и Хумулин® М3 в условиях гиперинсулинемического эугликемического клэмпа на здоровых добровольцах. Доверительный интервал для логарифмически преобразованного отношения значений параметра C_ins.max составил 87,31-105,26 %, а AUC_ins.0-12 - 85,23-110,90 %, что попадает в заданные нормативными документами границы 80-125 % для установления сопоставимости между препаратами. Это подтверждает высокое подобие воспроизведённого препарата Ринсулин® микс 30/70 оригинальному препарату. Особую клиническую значимость имеет синхронное начало действие препаратов, время наступления максимального эффекта и продолжительность действия. Нежелательных явлений в исследовании, ассоциированных с введением препаратов, не зафиксировано. Выводы. Препараты Ринсулин® микс 30/70 и Хумулин® М3 являются эквивалентными.

инсулин генно-инженерный человеческий двухфазный, биосимиляр, фармакокинетика, фармакодинамика, гиперинсулинемический эугликемический клэмп, insulin genetically engineered human biphasic, biosimilar, pharmacokinetics, pharmacodynamics, hyperinsulinemic euglycemic clamp

1. Федеральный регистр больных сахарным диабетом. [Federal'nyj registr bol'nyh saharnym diabetom [Internet] (In Russ).] URL: http://diaregistry.ru. (lата обращения 03.2019).

2. Результаты реализации подпрограммы «Сахарный диабет» Федеральной целевой программы «Предупреждение и борьба с социально значимыми заболеваниями 2007–2012 годы» / Под редакцией И.И. Дедова, М.В. Шестаковой // Сахарный диабет. 2013. Спецвыпуск. [Rezul'taty realizacii podprogrammy «Saharnyj diabet» Federal'noj celevoj programmy «Preduprezhdenie i bor'ba s social'no znachimymi zabolevaniyami 2007–2012 gody» / Ed by I.I. Dedova, M.V. SHestakovoj. Diabetes mellitus. 2013. Specvypusk. (In Russ).]

3. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, А.Ю. Майорова. – 8-й выпуск. – М.: УП ПРИНТ; 2017. [Standards of Specialized Diabetes Care / Ed. by Dedov II, Shestakova MV, Mayorov AY. 8th Edition. Мoscow: UP PRINT; 2017. (In Russ).] DOI: 10.14341/DM20171S8

4. Джавахишвили Т.Ш., Романцова Т.И., Роик О.В. Динамика массы тела у больных сахарным диабетом 2 типа в течение первого года инсулинотерапии // Ожирение и метаболизм. – 2010. – № 4. – С. 13–19. [Dzhavahishvili TSH, Romancova TI, Roik OV. Dinamika massy tela u bol'nyh saharnym diabetom 2 tipa v techenie pervogo goda insulinoterapii. Ozhirenie i metabolizm. 2010;4:13–19. (In Russ).]

5. Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, et al. Medical management of hyperglycemia in type 2 diabetes: A consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy. Diabetes Care. 2009 Jan;32(1):193–203. DOI: 10.2337/dc08-9025

6. Guideline on non-clinical and clinical development of similar biological medicinal products containing recombinant human insulin and insulin analogues (EMEA/CHMP/BMWP/32775/2005_Rev. 1).

7. Решение № 89 от 3 ноября 2016 года "Об утверждении правил проведения исследований биологических лекарственных средств Евразийского экономического союза», глава 15.7 "Доклиническая и клиническая разработка биоаналогичных (биоподобных) лекарственных препаратов, содержащих рекомбинантный инсулин и аналоги инсулина". [Decision № 89 of Nov 3 2016 "Ob utverzhdenii pravil provedeniya issledovaniy biologicheskikh lekarstvennykh sredstv Evraziyskogo ekonomicheskogo soyuza", glava 15.7 "Doklinicheskaya i klinicheskaya razrabotka bioanalogichnyh (biopodobnyh) lekarstvennyh preparatov, soderzhashchih rekombinantnyj insulin i analogi insulina". (In Russ).]

8. Разработка биоаналогичных (биоподобных) лекарственных препаратов, содержащих в качестве фармацевтической субстванции генно-инженерный инсулин человека или аналоги инсулина человека // Руководство по экспертизе лекарственных средств. Том IV. – М.: Полиграфплюс; 2014. [Razrabotka bioanalogichnykh (biopodobnykh) lekarstvennykh preparatov, soderzhashchikh v kachestve farmatsevticheskoy substvantsii gennoinzhenernyy insulin cheloveka ili analogi insulina cheloveka. In: Rukovodstvo po ekspertize lekarstvennykh sredstv. Vol. IV. Moscow: Poligraf-plyus; 2014. (In Russ).]

9. Heinemann L, Anderson JH. Measurement of insulin absorption and insulin action. Diabetes Technol Ther. 2004 Oct;6(5):698–718. DOI: 10.1089/dia.2004.6.698

10. Heise T, Zijlstra E, Nosek L, et al. Euglycaemic glucose clamp: what it can and cannot do, and how to do it. Diabetes Obes Metab. 2016 Oct;18(10):962-72. DOI: 10.1111/dom.12703

11. Hompesch M, Rave K. An Analysis of How to Measure Glucose during Glucose Clamps: Are Glucose Meters Ready for Research? J. Diabetes Sci. Technol. 2008; 2(5):896-898. DOI: 10.1177/193229680800200522

12. Guideline on similar biological medicinal products (CHMP/437/04 Rev. 1).

13. Rabiee A, Magruder JT, Grant C, et al. Accuracy and reliability of the Nova StatStrip® glucose meter for real-time blood glucose determinations during glucose clamp studies. J Diabetes Sci Technol. 2010 Sep 1;4(5):1195–201. DOI: 10.1177/193229681000400519

14. Lindquist KA, Chow K, West A, et al. The StatStrip glucose monitor is suitable for use during hyperinsulinemic euglycemic clamps in a pediatric population. Diabetes technology & therapeutics. 2014;16(5):298–302.

15. Woodworth JR, Howey DC, Bowsher RR, et al. Comparative pharmacokinetics and glucodynamics of two human insulin mixtures. 70/30 and 50/50 insulin mixtures. Diabetes Care. 1994;17(5):366–371.