Preview

Фармакокинетика и Фармакодинамика

Расширенный поиск
№ 2 (2021)
Скачать выпуск PDF

МЕТОДЫ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ В БИОМАТЕРИАЛЕ 

3-10 141
Аннотация

ГИЖ-290 – новое производное 4-фенилпирролидона, синтезированное на основе рацетамов, сочетающих противосудорожное и ноотропное действие. ГИЖ-290 обладает широким спектром противосудорожных и ноотропных эффектов. Методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с масс-спектрометрическим детектированием разработана и валидирована методика количественного определения нового потенциального противосудорожного средства соединения ГИЖ-290 в плазме крови крыс. Для извлечения аналита использовали жидкость-жидкостную экстракцию диэтиловым эфиром. Валидацию методики проводили определением таких её параметров, как селективность, линейность, правильность, прецизионность и стабильность. Линейность методики подтверждена высоким коэффициентом корреляции равным 0,999. Процент извлечения ГИЖ-290 из плазмы крови в среднем составил 79,2 %. Правильность в течение рабочего цикла и между циклами была ≤19,32 %, прецизионность ≤12,14 %. Установлено, что образцы плазмы крови, содержащие ГИЖ-290, можно хранить при комнатной температуре в течение рабочего дня.

11-18 129
Аннотация

Актуальность исследования: Количественное определение эндогенных веществ является важной задачей в экспериментальной и клинической фармакологии. В случае работы с эндогенными соединениями возникают определённые сложности. Главным из них является невозможность получения такой же биоматрицы без эндогенного соединения для использования в качестве эталонных растворов при построении калибровочных кривых. 
Цель: Цель исследования – разработка математической методики расчёта концентрации эндогенных соединений в биообъектах с помощью хроматографических методов, позволяющей получить статистически достоверную интервальную оценку концентрации эндогенных соединений. 
Материалы и методы: для реализации вычислительной части предложенного алгоритма используется программа инженерных расчётов Mathcad версии 15.0. 
Результаты: Разработана математическая методика расчёта концентрации эндогенных соединений в биообъектах с помощью хроматографических методов, которая позволяет получить статистически достоверную интервальную оценку концентрации эндогенных соединений. Особенностью данной методики является использование исключительно анализируемого биообъекта для проведения количественного определения эндогенных веществ, без использования так называемых «чистых» биообъектов для калибровочных кривых, а также дорогостоящих дейтерированных аналогов маркеров – субстратов изоферментов CYP450 и их метаболитов. Это позволяет сохранить оригинальный биоматричных эффект при снятии хроматограммы. Также используется статистический аппарат для исключения возможных грубых ошибок. Для подтверждения достоверности разработанного метода количественного определения установлена сходимость результатов, полученных данным методом и при использовании дейтерированных стандартов. 
Выводы: Разработана математическая методика расчёта концентрации эндогенных соединений в биообъектах с помощью хроматографических методов, которая позволяет получить статистически достоверную интервальную оценку концентрации эндогенных соединений. 

ДОКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ФАРМАКОДИНАМИКИ 

19-24 113
Аннотация

Цель исследования – изучить антиаритмические свойства монохлоргидрата N-дезацетиллаппаконитина. Установлено, что изучаемое вещество эффективно на модели нарушений ритма сердца, вызываемых аконитина гидрохлоридом, но не действует на моделях хлоридкальцевых и реперфузионных фибрилляций желудочков сердца. Изучаемое соединение менее токсично, чем препарат сравнения лаппаконитина гидробромид, и действует в меньших дозах на аконитиновой модели аритмий. Монохлоргидрат N-дезацетиллаппаконитина, по-видимому, является антиаритмическим средством I класса по классификации Vaughan Williams.

25-30 133
Аннотация

Актуальность. Этилметилгидроксипиридина сукцинат (ЭМГПС) – референтный отечественный лекарственный препарат, обладающий выраженной антиоксидантной и антигипоксической активностью. Гликопротеин-Р (Pgp) – АТФ-зависимый белок-транспортёр, локализующийся в тканевых барьерах и осуществляющий защиту клеток и органов от воздействия ксенобиотиков. Экспрессируясь в гематоэнцефалическом барьере (ГЭБ), Pgp ограничивает проникновение лекарственных и токсических веществ в ткань мозга. 
Цель – оценить влияние ЭМГПС на функциональную активность Pgp в ГЭБ крыс в норме и при острой гипоксической гипобарической гипоксии в эксперименте. 
Методы исследования. Исследования выполнены на крысах-самцах Wistar, массой 200–250 г, которые были разделены на 4 группы: 1-я группа (контроль, n = 30) – интактные крысы; 2-я группа (контроль гипоксии, n = 30) – крысы, которым моделировали гипоксию и перед этим однократно в/в вводили воду для инъекций; 3-я группа (n = 30) – интактные животные, которым в/в однократно вводили ЭМГПС в дозе 50 мг/кг массы; 4-я группа (n = 30) – крысы, которым перед моделированием гипоксии в/в однократно вводили ЭМГПС в дозе 50 мг/кг массы. Через 30 минут после инъекции у животных 2- и 4-й групп моделировали острую гипоксическую гипоксию в течение 30 минут путём их подъёма на высоту 8000 м со скоростью подъёма и спуска 50 м/с. Через 3 ч после спуска у животных 2- и 4-й групп и через 30 мин после в/в инъекции у животных 1- и 3-й групп оценивали функциональную активность Pgp в ГЭБ по проникновению в ткань мозга фексофенадина – маркерного субстрата Pgp. Для этого крысам в хвостовую вену вводили фексофенадин в дозе 10 мг/кг массы. Через 5, 10, 15, 30, 45, 60 мин после введения их подвергали эвтаназии, забирали не менее 4 мл крови из брюшной аорты в гепаринизированные пробирки и кору лобных долей головного мозга. Концентрацию фексофенадина в биообразцах анализировали методом ВЭЖХ-УФ по оригинальным методикам. 
Результаты. В ходе исследования было показано, что внутривенное однократное введение ЭМГПС в дозе 50 мг/кг массы вызывает повышение содержания фексофенадина в коре больших полушарий головного мозга крыс, что свидетельствует о снижении активности белка-транспортёра Pgp. Моделирование острой гипоксической гипоксии также сопровождалось повышением проницаемости субстрата белка-транспортёра в ткань мозга. При этом профилактическое введение ЭМГПС перед гипоксическим воздействием существенно не влияло на проницаемость ГЭБ, которая оставалась существенно выше контроля и не отличалась от проницаемости при изолированном гипоксическом воздействии. 
Выводы. ЭМГПС при однократном внутривенном введении в дозе 50 мг/кг массы снижает активность Pgp в ГЭБ в норме и не оказывает существенного влияния на проникновение в ткань мозга субстрата транспортёра – фексофенадина при острой гипоксической гипоксии.

ИССЛЕДОВАНИЯ ФАРМАКОДИНАМИКИ 

31-35 121
Аннотация

На крысах изучена фармакокинетика нового потенциального кардиопротективного средства АЛМ-802 после однократного внутривенного и внутрижелудочного введения в дозах 10 и 100 мг/кг, соответственно. Абсолютная биодоступность составила 4,45 %, что говорит о потенциальной возможности разработки лекарственной формы для приёма внутрь.

ИССЛЕДОВАНИЯ ФАРМАКОКИНЕТИКИ 

36-41 142
Аннотация

В обзоре представлены результаты исследований фармакокинетики, метаболизма, биодоступности для ЦНС и нейротропной активности нового дипептида цикло-L-пролилглицина (ЦПГ) и его модифицированных аналогов. Показано, что фармакологически активный метаболит ноотропного препарата ноопепт – цикло-L-пролилглицин является эндогенным дипептидом, представляет собой фрагмент концевого трипептида инсулиноподобного фактора роста нервов IGF-1. В настоящее время большое внимание уделяется разработке модифицированных аналогов ЦПГ, энзиматически более устойчивых, лучше проникающих через ГЭБ и высокоэффективных при использовании в микромолярных дозах. ЦПГ проявляет нейропротективную активность при ишемически-гипоксических и других повреждениях головного мозга, улучшает нарушенные когнитивные функции; кроме того, он обладает комплексом других фармакологических эффектов. В связи с вышеизложенным ЦПГ можно рассматривать не только, как потенциальное лекарственное средство, но и как базисную структуру для разработки новых нейротропных лекарственных средств – аналогов ЦПГ с улучшенными фармакокинетическими свойствами, большей энзиматической стабильностью и более высокой биодоступностью для ЦНС.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ 

42-48 143
Аннотация

Цель исследования. Фармакологические эффекты орнитина обусловлены, прежде всего, участием в нейтрализации аммиака и в метаболизме аминокислот. Для уточнения механизмов действия орнитина был проведён хемореактомный анализ орнитина аспартата в сравнении с S-адеметионином (S-АМ) и урсодезоксихолевой кислотой (УДХК). 
Методы. Были оценены воздействия исследованных веществ на обмен уратов (производных мочевой кислоты), вазоактивность, структуру сосудов и на цитопротекцию методом хемореактомного анализа. 
Результаты. Установлено, что снижение уровней уратов в крови связано с ингибированием орнитином уратного транспортёра URAT1 (орнитин – IC50 = 65 нМ, S-АМ – 1060 нМ, УДХК – 94 нМ) и ксантиноксидазы (орнитин – IC50 = 910 нМ, остальные молекулы IC50 = 9655–11040 нМ). Среди исследованных молекул орнитин отличался наиболее выраженными вазодилаторными свойствами (связанными, вероятно, с ингибированием адренорецепторов: Kd = 35 нМ, другие молекулы – 1108–1428 нМ). Наибольшая антидислипидемическая активность была показана также для орнитина (9,4 %) и S-АМ (10,2 %), наименьшая – для УДХК (4,6 %). Антидислипидемический эффект орнитина связан с ингибированием эндотелиальной липазы (IC50 = 258 нМ для орнитина). Цитопротекторные эффекты орнитина ассоциированы с усилением синтеза глутатиона, снижением глутаматергической активности нейронов в условиях глутаматного стресса, ингибированием простагландин D-синтазы и снижением интенсивности острого лимфоцитарного воспаления без иммуносупрессии.
Вывод. Таким образом, результаты хемореактомного анализа орнитина указывают на существенное расширение спектра фармакологических эффектов орнитина, включающий не только гепатопроекцию, но и кардиопротекцию и нефропротекцию



Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2587-7836 (Print)
ISSN 2686-8830 (Online)