Коррекция поведенческих нарушений фабомотизолом при постнатальной пропионовой модели расстройств аутистического спектра у крыс

Актуальность. Постнатальное введение пропионовой кислоты (ППК) крысам в период активного созревания нейронных сетей моделирует устойчивые поведенческие нарушения, характерные для расстройств аутистического спектра (РАС). Фабомотизол, обладающий мультифакторным механизмом действия (активация сигма-1 рецептора, модуляция ГАМК- и глутаматергической передачи), может оказывать корригирующее влияние на данные нарушения.

Цель работы. Изучить влияние фабомотизола на поведенческие нарушения у крыс линии Вистар с моделью РАС, индуцированной постнатальным введением ППК.

Методы. Моделирование РАС проводили самцам крыс Вистар путём подкожных инъекций ППК в дозе 500 мг/кг на 21–25-й постнатальные дни (Р21–Р25). Фабомотизол (10 мг/кг) вводили перорально ежедневно с Р26 до окончания эксперимента. В период Р52–Р85 оценивали социальное поведение («Парный тест»), стереотипию («Автогруминг»), тревожность («Открытое поле», «Приподнятый крестообразный лабиринт»), ориентировочно-исследовательскую активность («Норковый тест»), когнитивные функции («У-лабиринт») и реакцию на аверсивный запах.

Результаты. Постнатальное введение ППК вызывало стойкие нарушения: дефицит социального взаимодействия (снижение коммуникативных актов в 4,3 раза, повышение агрессии в 26 раз), стереотипию (увеличение длительности груминга в 6,4 раза), тревожность (снижение времени в открытых рукавах лабиринта в 4,4 раза), когнитивный дефицит (снижение эффективности патрулирования Y-лабиринта в 2,2 раза) и нарушение видового поведения. Фабомотизол корректировал вызванные нарушения: нормализовал социальное поведение (увеличение коммуникативных актов в 4,6 раза, снижение агрессии в 10,5 раза), уменьшал стереотипию (сокращение длительности груминга в 5,5 раза), оказывал анксиолитическое действие (увеличение времени нахождения в открытых рукавах в 8,5 раза) и улучшал когнитивные функции (повышение эффективности патрулирования в 2,7 раза).

Заключение. Фабомотизол в дозе 10 мг/кг при длительном пероральном введении ослабляет основные поведенческие нарушения у крыс с постнатальной ППК-моделью РАС, что подтверждает его терапевтический потенциал при устойчивых симптомах аутистического спектра.

1. Frye RE, Rincon N, McCarty PJ, et al. Biomarkers of mitochondrial dysfunction in autism spectrum disorder: A systematic review and metaanalysis. Neurobiol Dis. 2024;197:106520. doi: 10.1016/j.nbd.2024.106520. EDN: PJRVKV

2. Foley KA, Ossenkopp KP, Kavaliers M, Macfabe DF. Pre- and neonatal exposure to lipopolysaccharide or the enteric metabolite, propionic acid, alters development and behavior in adolescent rats in a sexually dimorphic manner. PLoS One. 2014;9(1):e87072. doi: 10.1371/journal.pone.0087072.

3. Macfabe DF. Short-chain fatty acid fermentation products of the gut microbiome: implications in autism spectrum disorders. Microb Ecol Health Dis. 2012;23:19260. doi: 10.3402/mehd.v23i0.19260.

4. Бояркин В. С., Капица И. Г., Воронина Т. А. Экспериментальная модель расстройств аутистического спектра, вызванная пренатальным введением пропионовой кислоты крысам Вистар. Фармакокинетика и фармакодинамика. 2024;(2):50-56.

5. [Boyarkin VS, Kapitsa IG, Voronina TA. Experimental model of autism spectrum disorder induced by prenatal administration of propionic acid to Wistar rats. Farmakokinetika i farmakodinamika = Pharmacokinetics and pharmacodynamics. 2024;(2):50-56. (In Russ.)]. doi: 10.37489/2587-7836-2024-2-50-56. EDN: YJKWFL

6. Downes N, Mullins P. The development of myelin in the brain of the juvenile rat. Toxicol Pathol. 2014;42(5):913-922. doi: 10.1177/0192623313503518.

7. Semple BD, Blomgren K, Gimlin K, et al. Brain development in rodents and humans: Identifying benchmarks of maturation and vulnerability to injury across species. Prog Neurobiol. 2013;106-107:1-16. doi: 10.1016/j.pneurobio.2013.04.001. EDN: RHKRXP

8. Shams S, Foley KA, Kavaliers M, et al. Systemic treatment with the enteric bacterial metabolic product propionic acid results in reduction of social behavior in juvenile rats: Contribution to a rodent model of autism spectrum disorder. Dev Psychobiol. 2019 Jul;61(5):688-699. doi: 10.1002/dev.21825

9. Бояркин В.С., Капица И.Г., Воронина Т.А. Влияние фабомотизола на показатели развития в перинатальном (гнездовом) периоде у крыс с расстройством аутистического спектра, вызванным пренатальным введением пропионовой кислоты. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2025;88(4):8-14.

10. [Boyarkin VS, Kapitsa IG, Voronina TA. Effects of fabomotizole on developmental parameters in the perinatal (nesting) period of rats with prenatally induced autism spectrum disorder caused by propionic acid administration. Exp Clin Pharmacol. 2025;88(4):8-14. (In Russ.)]. doi: 10.30906/0869-2092-2025-88-4-8-14. EDN: VPCRJG

11. Choi J, Lee S, Won J, et al. Pathophysiological and neurobehavioral characteristics of a propionic acid-mediated autism-like rat model. PLoS One. 2018 Feb 15;13(2):e0192925. doi: 10.1371/journal.pone.0192925.

12. Jahan MS, Ito T, Ichihashi S, et al. PlexinA1 deficiency in BALB/ cAJ mice leads to excessive self-grooming and reduced prepulse inhibition. IBRO Rep. 2020 Oct 22;9:276-289. doi: 10.1016/j.ibror.2020.10.004.

13. Воронина Т.А., Середенин С.Б., Яркова М.А., Воронин М.В. Методические рекомендации по доклиническому изучению транквилизирующего (анксиолитического) действия лекарственных средств. Под ред. Миронова А.Н. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. М.: Гриф и К, 2012:264–275.

14. [Voronina TA, Seredenin SB, Yarkova MA, Voronin MV. Metodicheskiye rekomendatsii po doklinicheskomu izucheniyu trankviliziruyushchego (anksioliticheskogo) deystviya lekarstvennykh sredstv. In: Mironov AN, editors. Guidelines for conducting preclinical studies of medicinal products. Part one. Moscow: Grif and K, 2012:264-275. (In Russ.)].

15. Meeking MM, MacFabe DF, Mepham JR, et al. Propionic acid induced behavioural effects of relevance to autism spectrum disorder evaluated in the hole board test with rats. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2020 Mar 8;97:109794. doi: 10.1016/j.pnpbp.2019.109794.

16. Lalonde R. The neurobiological basis of spontaneous alternation. Neurosci Biobehav Rev. 2002 Jan;26(1):91-104. doi: 10.1016/s0149-7634(01)00041-0.

17. Hacquemand R, Choffat N, Jacquot L, Brand G. Comparison between low doses of TMT and cat odor exposure in anxiety- and fear-related behaviors in mice. Behav Brain Res. 2013 Feb 1;238:227-31. doi: 10.1016/j.bbr.2012.10.014.

18. Voronin MV, Vakhitova YV, Tsypysheva IP, et al. Involvement of Chaperone Sigma1R in the Anxiolytic Effect of Fabomotizole. Int J Mol Sci. 2021 May 21;22(11):5455. doi: 10.3390/ijms22115455.

19. Behensky AA, Katnik C, Yin H, Cuevas J. Activation of Sigma Receptors With Afobazole Modulates Microglial, but Not Neuronal, Apoptotic Gene Expression in Response to Long-Term Ischemia Exposure. Front Neurosci. 2019 May 15;13:414. doi: 10.3389/fnins.2019.00414.

20. Cuevas J, Rodriguez A, Behensky A, Katnik C. Afobazole modulates microglial function via activation of both sigma-1 and sigma-2 receptors. J Pharmacol Exp Ther. 2011 Oct;339(1):161-72. doi: 10.1124/jpet.111.182816.

21. Bagcioglu E, Solmaz V, Erbas O, et al. Modafinil Improves Autismlike Behavior in Rats by Reducing Neuroinflammation. J Neuroimmune Pharmacol. 2023 Jun;18(1-2):9-23. doi: 10.1007/s11481-023-10061-2.

22. Mohamed AF, El-Gammal MA, El-Yamany MF, Khodeir AE. Sigma-1 receptor modulation by fluvoxamine ameliorates valproic acid-induced autistic behavior in rats: Involvement of chronic ER stress modulation, enhanced autophagy and M1/M2 microglia polarization. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2025 Jan 10;136:111192. doi: 10.1016/j.pnpbp.2024.111192.