Фармакоинформационный анализ молекул препарата Климактоплан

Введение

В ходе проведения кластера исследований под рубрикой «Инициатива по охране здоровья женщин» («Women'sHealthInitiative», США) было установлено, что комбинированная заместительная терапия эстроген-содержащими препаратами повышает риск развития рака молочной железы и сердечно-сосудистых заболеваний. Этот факт, подтверждённый многочисленными исследованиями [1, 2], вынуждает многих женщин искать альтернативы [3], в т. ч. фитопрепараты, основным действующим началом которых являются стандартизированные экстракты корней цимицифуги (Cimicifugaracemosa, цимицифуга ветвистая, клопогон кистевидный) [4].

В современной медицинской практике фитопрепараты широко используются для лечения климактерических расстройств и для снижения риска развития рака молочной железы у женщин в постменопаузе. Например, в исследовании 10 121 женщин в постменопаузе (среди них 3 464 случая рака молочной железы) было показано, что даже нерегулярное использование определённых растительных экстрактов (прежде всего, цимицифуги, зверобоя, витекса, женьшеня) ассоциировано со снижением риска агрессивного развития рака молочной железы (ОР 0,74, 95 % ДИ 0,63–0,87). При этом, каждый дополнительный год приёма фитопрепаратов соответствовал снижению риска заболевания на 4 % (ОР 0,96, р = 0,03) [5].

Растения рода Cimicifuga долгое время используются в народной медицине в Китае, Европе и странах северной Америки. Сушёные корневища широко используются для лечения головной боли, зубной боли, пролапса матки и, в частности, для лечения и профилактики постменопаузального синдрома [6]. Наиболее широко используются экстракты цимицифуги ветвистой (C.racemosa).

Важно отметить, что данные клинических исследований показывают, что побочные явления, ассоциированные с приёмом экстрактов C.racemosa встречаются редко, относительно умеренны и носят обратимый характер. Наиболее распространёнными побочными эффектами являются гастроинтестинальные расстройства и высыпания на коже [7].

В настоящей работе представлены результаты систематического анализа по базам данных PUBMED и PUBCHEM, о всех идентифицированных в фармакологии молекул, входящим в состав действующих начал препарата Климактоплан. Анализ данного массива данных о препарате был проведён с использованием современных методов компьютерного обучения, развиваемых в рамках алгебраического подхода к распознаванию.

Материалы и методы

Для выделения релевантных данных в таком достаточно большом массиве для поиска информации были использованы математические методы распознавания и машинного обучения, разрабатываемые в рамках теории метрического анализа задач искусственного интеллекта (машинного обучения).

Системы машинного обучения оперируют со множествами прецедентов, представляющих собой материал обучения алгоритма. Отдельный прецедент (в нашем случае, абстракт научной публикации или её полный текст) состоит из признакового описания (т. е. слов в составе текста) и информации о принадлежности этого объекта к определённому классу объектов (допустим, класс К1 «тексты по использованию экстрактов цимицифуги» и класс К2 «контрольная выборка», т. е. тексты, не имеющие непосредственного отношения к изучаемой теме). Классы принадлежности объектов, естественно, задаются экспертом-медиком. Был проведён анализ массива из абстрактов 810 публикаций, найденных в PUBMED по запросу «cimicifuga OR black C.racemosa OR Actaea racemosa». Данная выборка абстрактов сформировала класс К1 («тексты по теме»); в качестве контрольной выборки (класс К2, «контроль») были использованы абстракты, найденные по   запросу «(FemaleANDMiddleAgedANDPhytotherapy) NOTCimicifuga» (всего 4 741 абстрактов).

Для оценки ассоциаций ключевых слов с изучаемой темой (т. е. использование цимицифуги) были применены математические методы анализа разрешимости. Под разрешимостью задач понимается непротиворечивость множеств прецедентов (т. е. существования решения у задачи). В случае задачи поиска наиболее релевантных публикаций, условие разрешимости этой задачи записывается следующим образом:

В качестве Dинф был применен один из D-функционалов [Рудаков, Торшин, 2012], отвечающий следующим качественным представлениям эксперта об информативности терминов: (а) наиболее интересны термины, встречающиеся «часто» в выборке К1 (например, десятки раз) и «достаточно редко» (единицы) в выборке К2; (б) термины, встречающиеся «очень часто» (сотни и тысячи раз) должны учитываться только по мере необходимости для выполнения условия разрешимости (2); (в) термины, встречающиеся «редко» (единицы) в выборке К1 характеризуются наименьшей информативностью; (г) наибольший интерес представляют термины, наиболее релевантные по смыслу (например, «адъювантная терапия»).

Пусть α-й термин встречается в nα абстрактах выборки К , и в nα1 абстрактах выборки К2, размеры выборок К1 и К2 – N1 и N2 абстрактов, соответственно, а частоты встречаемости термина —     n / (N1  N2 ) и   n / (N1  N2 ). Предварительные эксперименты показали, что требованиям (а, б, в, г) вполне отвечает D-функционал вида (3):

Тестирование условия (2) на множестве прецедентов и лежит в основе использованного метода отбора наиболее релевантных публикаций для систематического анализа больших массивов научных статей. В тестировании (2) важно принимать во внимание, что некоторые признаки могут быть избыточны, так как встречаются в устойчивых сочетаниях слов (например, «лекарственная терапия»), семантически связанных терминов или синонимов (например, «экстракт цифицифуги», «экстракт клопогона») и др. Поэтому, проведение анализа парных взаимодействий терминов (т. е. перекрывания областей значений признаков) необходимо для корректной формулировки запросов при поиске научной литературы. Для произвольного класса К, взаимодействие i-го и j-го терминов можно оценивать, как:

формула 4

Затем проводится   кластеризация   всех   терминов-признаков, «наиболее взаимодействующие» термины объединяются, и условие (2) тестируется уже на объединенных признаках. Выражение (4) также позволяет строить диаграммы, каждая точка которой соответствует тому или иному термину, а расстояние между точками на диаграмме пропорционально величине степени ассоциации терминов.

В целом, использованный для анализа научных статей алгоритм выглядит следующим образом:

(А) Экспертом создаются выборки публикаций (абстрактов) из множества всех публикаций, имеющихся в базах данных, соответствующие исследуемым классам К1 и К2, как было описано выше.

(Б) В абстрактах отсеиваются общезначимые слова (в английском тексте, артикли, частицы, общие термины и т. д.) и термины, использованные при создании выборок текстов К1 и К2 (в нашем случае, это термины «cimicifuga», «black C.racemosa» и др.) и формируется терминологический словарь. Для настоящего исследо вания, терминологический словарь был сформирован номер ключевого слова при упорядочении всех слов по значениям Dинф. Покр. – процент покрытия выборки К1 при использовании данного слова и всех слов с меньшими номерами.

(В) Полученный список наиболее информативных ключевых слов (которые, в соответствии с (2), принципиально необходимы для отличия каждого текста из К1 от каждого текста из К2) анализируется и рубрицируется экспертом-медиком, анализируются парные взаимодействия терминов, применяются дополнительные терминологические фильтры.

(Г) Проводится новый поиск литературы с использованием установленных уточненных наборов наиболее информативных ключевых слов.

Результаты

В результате анализа полученных информативных терминов (табл. 1) были составлены уточнённые поисковые запросы, на основе которых был сформирован список из 45 репрезентативных исследований, описывающих различные аспекты исследований экстрактов цимицифуги.

Представленный в табл. 1 список наиболее информативных ключевых слов позволил эффективно рубрицировать весь массив исследований по цимицифуге и выделить наиболее важные, на наш взгляд, направления исследований:

• Анализ химического состава экстрактов цимицифуги и фармакологические эффекты отдельных компонентов экстрактов (тритерпены, гликозиды, фитоэстрогены, актеин, изоферуловая к-та, цимигенол, изофлавоны, цимицифугозид, фукиноловая к-та, кофеиновая к-та, цимирацемозид, цимифугин, цимилактон) и необходимость стандартизации эстрактов (ремифемин);

• Потенциальные молекулярные механизмы действия компонентов экстрактов (эстрогеновый рецептор, габапентин, серотонин, ГАМК, допамин, митохондриальные, CYP3A4, лютеинизирующий гормон, макрофаги, CYP2D6, CYP1A2);

• Терапия нарушений в менопаузе (менопауза, приливы);

• Противоопухолевые эффекты (лечение опухолей, MCF-7, IC50, апоптоз, овариэктомия тамоксифен, эндометриальный);

• Противодействие остеопорозу (остеопороз).

В настоящей статье рассмотрены, прежде всего, фармакологические эффекты стандартизированных экстрактов C.racemosa; молекулярные механизмы осуществления обсуждаемых фармакологических эффектов будут рассмотрены в отдельной работе. Рассмотрены возможности комбинации экстрактов цимицифуги с другими природными экстрактами (сепии, сангвинарии канадской и др.).

Фармакологические свойства экстрактов C.racemosa

Эффективность действия в составе препарата Климактоплан связана с особенностями химического состава экстрактов. Исследования семи видов цимицифуги привели к идентификации более 450 соединений, наиболее изученные из которых приведены в табл. 2 [6].

Преимущественно, именно эти молекулярные компоненты экстрактов обуславливают противовоспалительный, противодиабетический, вазодилататорный, гепатопротекторный, антиатеросклеротический, противоопухолевый эффекты молекулярных компонентов экстрактов, способствуя, тем самым, повышению качества жизни и эффективности лечения приливов.

Противовоспалительное действие молекул стандартизированного экстракта C.racemosa препарата Климактоплан

В периклимактерий существенно снижается противовоспалительная защита клеток и повышается уровень оксидативного стресса. Поэтому, применение экстрактов природного происхождения (цимицифуги, сепии и сангвинарии) с мягким противовоспалительным действием способствует поддержанию функционирования яичников и процессов биосинтеза эндогенных эстрогенов.

В составе стандартизированного экстракта цимицифуги в Климактоплане присутствует тритерпеновый дезоксиактеин-23-эпи-26-деоксиактеин. Тритерпеновый дезоксиактеин-23-эпи-26-деоксиактеин подавляет индуцированную цитокинами активацию макрофагов [3]. Кроме того, противовоспалительное действие препарата Климактоплан опосредуется при участии цимирацетата-А, который подавляет индуцированную липополисахаридом (1 нг/мл) продукцию ФНО-альфа в макрофагах крови (на 47 ± 19 % при концентрации цимирацетата-А 140 мкМ). Также цимирацетат-А снижает секрецию провоспалительных интерлейкинов IL-6 и IL-23. Противовоспалительная активность цимирацетата-А связана с его модуляцией внутриклеточной передачи сигнала через митоген-активируемые протеинкиназы (MAP) и с ингибированием активности провоспалительного фактора транскрипции NF-kB [8]. Противовоспалительные эффекты Климактоплана также обусловлены действием гидроксикоричных кислот (кофеиновая, фукиноловая, феруловая, изоферуловая кислоты, цимицифугулярные кислоты A, B, E и F) экстракта C.racemosa. Гидроксикоричные кислоты ингибируют активность эластазы нейтрофилов. Так, константа ингибирования IC50 составила 93 мкмоль/л для кофеиновой кислоты и 0,23 мкмоль/л для фукониловой кислоты [9]. В эксперименте пероральный приём отдельно феруловой (0,5 мг/сут) или изоферуловой кислоты (0,125 мг/сут) значительно уменьшал уровни провоспалительного IL-8 в бронхоальвеолярной ткани и снижал количество выделяемых нейтрофилов. Противовоспалительные эффекты тритерпеновых гликозидов и гидроксикоричных кислот в составе экстрактов цимицифуги в Климактоплане могут в существенной мере объяснить эффективность при многих коморбидных климактерическому периоду заболеваний с выраженным компонентом хронического воспаления (ревматизм, остеоартрит и др.) [10].

Противодиабетические эффекты молекул стандартизированного экстракта C.racemosa в препарате Климактоплан

В периклимактерий почти у всех женщин отмечается набор избыточной массы тела; у многих женщин формируются пред-диабетические состояния, связанные с формированием инсулинорезистентности. Избыточная масса тела является фактором риска опухоли молочной железы, толстого кишечника и др. [11]. Поэтому, нормализация обмена сахаров весьма важна не только для терапии климактерического синдрома [12], но и для профилактики опухолевых заболеваний. В Климактоплане присутствуют тритерпеновые гликозиды экстрактов цимицифуги, которые могут вносить существенный вклад в нормализацию обмена сахаров. Так, деоксиактеин активирует биогенез митохондрий и защищает панкреатические -клетки от окисления и гликирования белков. Метилглиоксаль является одним из основных предшественников продуктов гликирования, ассоциированных с развитием осложнений диабета. В эксперименте, предварительная (до воздействия глиоксаля) обработка -клеток дезоксиактеином значительно уменьшала уровни внутриклеточных АФК, интерлейкина-1, перекисного окисления кардиолипина и накопления гликированных белков. Дезоксиактеин также способствовал увеличению уровней эндогенных антиоксидантных ферментов супероксиддисмутазы и глутатионпероксидазы, уровней коактиватора рецептора пролифераторов пероксисом (PGC-1) – белка, необходимого для переработки глюкозы. Все вместе эти результаты показывают, что дезоксиактеин способствует профилактике повреждений -клеток поджелудочной железы и стимулирует улучшение метаболизма сахаров [13].

Помимо дезоксиактеина, изоферуловая кислота в составе экстрактов цимицифуги Климактоплана также предотвращает вызываемое метилглиоксалем гликирование белков и связанное с этим повреждение ДНК [14].

Продемонстрированы противодиабетические эффекты стандартизированного экстракта C.racemosa Ze450 в модели «ob/ob» трансгенных мышей с ожирением. Приём экстрактов уменьшал среднее ежедневное увеличение массы тела, среднесуточное потребление пищи и воды, в то время как метформин не проявлял таких эффектов. Уровни инсулина и глюкозы снижались, а индекс инсулинорезистентности HOMAIR значительно улучшался после перорального и внутрибрюшинного применения экстракта (рис. 1). Наблюдаемые эффекты были обусловлены, отчасти, активацией белка AMPK (АМФ-активируемая протеинкиназа), в результате активации которого блокируется синтез жирных кислот и активируется их окисление [15].

Вазодилататорная активность стандартизированных экстрактов C.racemosa в составе Климактоплана

Наряду с нормализацией метаболизма сахаров, для профилактики и терапии приливов важное значение имеет устранение избыточной вазоконстрикции. В препарате Климактоплан присутствуют цимицифуговые кислоты и фукониловая кислота. В эксперименте было показано, что эмолекулы цимицифуговой и фукониловой кислоты проявляли мощный вазодилатирующий эффект посредством устойчивого ослабления норадреналин-индуцированной вазоконстрикции [16]. Механизмы вазодилатации связывают с ингибированием притока ионов Ca2+ внутрь гладкомышечных клеток через выпрямительные калиевые каналы [17]. Показано, что хромоны в составе стандартизированных экстрактов C.racemosa (визамминол и виснагин) проявляли спазмолитический эффект, сравнимый действием папаверина гидрохлорида [18].

Вазодилатирующий эффект компонентов экстракта C.racemosa был продемонстрирован на модели овариэктомии у спонтанно гипертензивных крыс (линия Вистар OVX+2K1C). Дотации оперированным животным стандартизированного экстракта цимицифуги в дозе 0,6 мг/кг/сут (что соответствует дозе 40 мг/сут., рекомендованной для женщин в период менопаузы) в течение 15 сут. привели к снижению повышенного АД, в среднем, на 9 % (p < 0,01) [19]. Показана перспективность использования стандартизированных экстрактов C.racemosa у пациенток с артериальной гипертонией I–II степени, страдающих приливами [20].

Другие виды фармакологической активности стандартизированных экстрактов C.racemosa и их отдельных компонентов в препарате Климактоплан

Экспериментальные исследования показали, что цимицифугин (см. табл. 1) проявляет противовирусное действие по отношению к респираторному синцитиальному вирусу человека (RSV-инфекция) [21]. Цимицифугин ингибирует взаимодействие вируса с клетками респираторного тракта, препятствуя интернализации вирусных частиц и также стимулируя повышение секреции -интерферона эпителиальными клетками [22]. В клиническом исследовании пациентов с вирусом гепатита В (n = 60) экстракт C.foetida способствовал снижению титров вируса в крови (p = 0,017), увеличивал уровни титров антигена к вирусу гепатита и стимулировал секрецию -интерферона [23]. Следует отметить, что в периклимактерическом периоде противовирусная защита снижается по отношению к RSV-инфекции, вирусам гриппа, онкогенным штаммам вируса папилломы человека, провоцирующего рак шейки матки [24].

В эксперименте экстракт C.dahurica эффективно тормозил вызванные тетрахорметаном повреждения печени, снижая уровни трансаминаз в сыворотке крови. Гепатопротекторное действие экстракта объясняется, по всей видимости, действием цимигенола и его производных [25, 26]. Экстракт цимицифуги также проявляет антиатеросклеротический и антигиперхолестеринемический эффекты [26], проявляет антиишемическое действие в модели ишемии миокарда [27].

При патологическом течении климактерического периода отмечается снижение когнитивных функций; повышается риск инсульта и деменции [28]. Циклоартановые гликозиды из экстрактов C.racemosa входят в состав препарата Климактоплан; эти гликозиды показали значительную ингибирующую активность сигнального пути Wnt [29], что указывает на возможные нейропротекторные эффекты. Кроме того, в эксперименте было показано, что найденный в составе экстракта цимицифуги ацетилгидроксишенгманол ксилопиранозид может тормозить развитие болезни Альцгеймера. Данное соединение является модулятором белка гамма-секретазы и при введении i.c.v. мышам линии CD-1 селективно снижает уровни амилоидного белка Aβ42 на 15 %, не влияя на другие сигнальные каскады (каскад «Notch» и др.) [30]. Ацетил-7-гидроксишенгманол и 9,19-циклоартан ингибировали ацетилхолинэстеразу на 15–20 %, что также важно для лечения болезни Альцгеймера [31].

Использование стандартизированных экстрактов C.racemosa в терапии нарушений в менопаузе

Климактоплан облегчает симптомы менопаузы в первую очередь за счёт свойств специфических молекул цимицифуги. Рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование включало 244 пациентки в возрасте 40–60 лет с явными симптомами менопаузы (индекс Купермана “ 15) и миомой матки (не менее одной фибромы). Участники принимали по 40 мг/сут стандартизованного экстракта C.racemosa («ремифенин», n = 34) или 2,5 мг/сут. тиболона (n = 28) в течение 3 мес. Средний объём миомы уменьшился на –30 % в группе, получавших стандартизированный экстракт C.racemosa (p = 0,016), но увеличился в группе тиболона на +4,7 %. Приём экстракта цимицифуги также приводит к статистически значимым сокращениям объёма (p = 0,016) и среднего диаметра (p = 0,021) миомы по сравнению с группой получавших тиболон [32].

Эффективность и безопасность применения стандартизированного изопропанольного экстракта C.racemosa (40 мг/сут., 3 мес.) была оценена в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании женщин с менопаузальным синдромом. В группе сравнения пациентки принимали тиболон (2,5 мг/сут., 3 мес.). Через 3 мес. индекс Купермана снизился от 24,7 ± 6,1 до 7,7 ± 5,8 баллов в группе, принимавших экстракты, и до 7,5 ± 6,8 в группе, принимавших тиболон. Результаты исследования показали, что стандартизированный экстракт C.racemosa является эффективным и безопасным терапевтическим вариантом для терапии приливов, сравнимым по эффективности с тиболоном, но отличающимся большей безопасностью [33].

Российскими исследователями была показана перспективность использования стандартизированных экстрактов C.racemosa в составе препарата Климактоплан в терапии климактерического синдрома [34], в т. ч. пациенток с артериальной гипертонией I–II степени [20] и при сочетанном приёме вместе с заместительной гормональной терапией (ЗГТ) [35].

Климактоплан оптимизирует эффективность терапии климактерического синдрома посредством ЗГТ. Например, эффективность использования Климактоплана в сочетании с ЗГТ изучалась при лечении женщин с климактерическими расстройствами. Обследовано 43 пациентки, которые были разделены на 2 группы: первая (основная) группа состояла из 27 женщин, получавших комплексную терапию ЗГТ и Климактоплан. Во второй группе женщинам назначался только Климактоплан (n = 16). Критериями отбора для начала лечения служило наличие более 6–8 приливов/сут и наличие других признаков климактерического синдрома, по крайней мере, в течение одного года. Положительная динамика лечения (уменьшение интенсивности и частоты приливов, повышенной потливости, сердцебиения, головных болей, болей в мышцах и суставах) была отмечена в обеих группах. Однако положительная динамика терапии была более выражена при совместном применении Климактоплана и ЗГТ [36], что указыва ет на эффекты компонентов стандартизированных экстрактов C.racemosa, независимые от воздействия эстрогенов в составе ЗГТ.

В мультицентровом рандоминизированном исследовании женщин с климактерическим синдромом (n = 446, средний возраст 47,3 ± 0,6 лет) адъювантная ЗГТ с использованием препарата Климактоплан позволила осуществить пошаговый переход на снижение дозы эстрогенного компонента ЗГТ с последующим переходом на монотерапию Климактопланом. Использование препарата ведёт к улучшению переносимости и повышению безопасности терапии, что, в конечном счёте, повышает комплаентность пациентов [37].

О других клинических применениях стандартизированных экстрактов C.racemosa

Добавление стандартизованного экстракта C.racemosa к циклам индукции кломифена у пациенток моложе 35 лет с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) и бесплодием способствует успешному зачатию. Сравнение группы пациентов, которые принимали экстракт C.racemosa и кломифенцитрат (n = 96), с группой пациентов, принимавших только кломифенцитрат (n = 98), показало более высокую толщину эндометрия (8,5 ± 1,9 мм против 12,5 ± 1,9 мм, p < 0,001), более высокие уровни эстрадиола (р < 0,001), ЛГ (р < 0,001), прогестерона (р < 0,001) в сыворотке крови. Лечение как с экстрактом C.racemosa, так и с кломифеном цитратом приводило к значительно более высокой частоте зачатия (34,8 % по сравнению с 17,2 %, p < 0,01) [38].

Дополнение экстрактов цимицифуги другими синергидными природными экстрактами в Климактоплане

Фармакологические эффекты стандартизированных экстрактов цимицифуги могут быть дополнены эффектами других экстрактов природного происхождения. Например, в составе препарата Климактоплан экстракт цимицифуги дополнен экстрактами сепии и сангвинарии.

Сепия – экстракт на основе чернил каракатицы, одним из основных действующих начал которого является пигмент меланин. Меланин является антиоксидантом и способствует нейтрализации пероксиданионов и других АФК. Помимо ролей в поддержании окраски кожных покровов, меланин способствует повышению резервов адаптации организма (например, в условиях хронического облучения снижает степень повреждения ДНК[39]. При пероральном введении меланина мышам (1, 3 и 10 мг/кг) с целью профилактики мутагенности хронического облучения с малой мощностью дозы (0,007 Гр/ч) показано радиозащитное действие меланина [40]. Меланин замедляет процесс старения кожи и, в частности, отложение в коже пигментных пятен липофусцина, особенно на открытых участках кожи (лицо, кисти рук) [41].

Экстракты сангвинарии канадской содержат различные алкалоиды, адекватные дозы которых проявляют тонизирующий, болеутоляющий, противовоспалительный и антибактериальный эффекты [42] способствуя, в частности, разрушению бактериальных плёнок на поверхности зубной эмали [43], оказывает слабый противовирусный эффект по отношению к папилломавирусной инфекции.

Заключение

Анализ массива всех публикаций по экстрактам цимицифуги (более 800 статей) показал, что основными действующими началами экстрактов являются тритерпеновые гликозиды и гидроксикоричные кислоты. Результаты фундаментальных и клинических исследований показывают, что именно эти соединения обуславливают известные фармакологические эффекты стандартизированных экстрактов цимицифуги (противодиабетический, вазодилататорный, спазмолитический, гепатопротекторный, антиатеросклеротический, противоопухолевый) и эффективность Климактоплана при лечении приливов в период менопаузы. Стандартизированные экстракты цимицифуги в комбинации с пигментами меланином и сангирином (Климактоплан и др.) отличаются тем, что дают воспроизводимые фармакологические эффекты и значительно реже приводят к нежелательным побочным эффектам. Молекулы, входящие в состав экстракта Климактоплана (экстракт цимицифуги, сепии и сангвинарии), проявляют выраженную адаптогенную активность, за счёт активация серотонинергических и ГАМК-эргических путей нейротрансмиссии, противовоспалительных и противодиабетических эффектов. Наличие у стандартизированных экстрактов C.racemosa остеопротекторного, эстрогенмодулирующего эффектов, у меланина (сепия) – антиоксидантного, иммуномодулирующего (противоопухолевого) эффектов и, наконец, у сангвинарина – тонизирующего, противовирусного эффектов делает перспективным использование комбинированного препарата Климактоплан для сопровождения заместительной гормональной терапии эстрогенами и для сопровождения профилактики коморбидной климактерическому периоду патологии.