Морфогистологические характеристики кардиопротективного действия соединения ZMEI-3 у крыс с синдромом «Праздничное сердце»

И. А. Мирошкина; А. В. Сорокина; И. Б. Цорин; В. Н. Столярук; М. Б. Вититнова; Л. Г. Колик; Т. Ю. Воробьева; Г. В. Мокров; С. А. Крыжановский; В. Л. Дорофеев

doi:10.37489/2587-7836-2026-1-58-67

Морфогистологические характеристики кардиопротективного действия соединения ZMEI-3 у крыс с синдромом «Праздничное сердце»

https://doi.org/10.37489/2587-7836-2026-1-58-67

EDN: TUQDIH

Полный текст:

PDF (Rus) HTML (Eng) HTML XML (Eng) XML

сгенерировать QR код

Содержание

Перейти к:

Аннотация

Цель. Изучение возможности использования ингибиторов регуляторных белков Ерас для предотвращения алкоголь-обусловленного фиброза миокарда.

Материалы и методы. С целью воспроизведения синдрома «Праздничное сердце» (HHS) крысы в течение 10 дней в качестве единственного источника жидкости получали 10 % водный раствор этанола, затем 10 дней — питьевую воду и последующие 10 дней снова 10 % водный раствор этанола. В гистологических препаратах, полученных из тканей предсердий, межпредсердной перегородки и желудочков сердца, окрашенных галлоцианин-эозином и пикрофуксином по Ван-Гизону, оценивали плотность соединительной и жировой ткани. Для количественной оценки интенсивности выявленных патологических изменений использовали балльное шкалирование.

Результаты. На фоне экспериментальной терапии соединением ZMEI-3 степень пролиферации соединительнотканных элементов в правом предсердии, а также межпредсердной перегородке у этих животных значимо меньше таковой, наблюдаемой у крыс контрольной группы — р = 0,0079 и p = 0,0013 соответственно, а интенсивность жировых включений значимо меньше в правом и левом предсердии — p = 0,035 и p = 0,0034 соответственно.

Заключение. Экспериментальная терапия соединением ZMEI-3 животных с синдромом HHS в существенной мере снижает у них интенсивность включения как соединительнотканных элементов, так и адипоцитов в ткани миокарда предсердий и межпредсердной перегородки, что может лежать в основе антиаритмического действия соединения.

Ключевые слова

крысы, синдром «Праздничное сердце», предсердия, фиброз, жировая дистрофия миокарда, соединение ZMEI-3, ингибиторы регуляторных белков Ерас

Для цитирования:

Мирошкина И.А., Сорокина А.В., Цорин И.Б., Столярук В.Н., Вититнова М.Б., Колик Л.Г., Воробьева Т.Ю., Мокров Г.В., Крыжановский С.А., Дорофеев В.Л. Морфогистологические характеристики кардиопротективного действия соединения ZMEI-3 у крыс с синдромом «Праздничное сердце». Фармакокинетика и Фармакодинамика. 2026;(1):58-67. https://doi.org/10.37489/2587-7836-2026-1-58-67. EDN: TUQDIH

For citation:

Miroshkina I.A., Sorokina A.V., Tsorin I.B., Stolyaruk V.N., Vititnova M.B., Kolik L.G., Vorobieva T.Yu., Mokrov G.V., Kryzhanovskii S.A., Dorofeev V.L. Morphohistological characteristics of the ZMEI-3 compound cardioprotective effect of in rats with holiday heart syndrome. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics. 2026;(1):58-67. (In Russ.) https://doi.org/10.37489/2587-7836-2026-1-58-67. EDN: TUQDIH

Введение

Синдром «Праздничное сердце» (Holiday heart syndrome, HHS) — это алкоголь-обусловленная патология миокарда, возникающая в период похмелья после эпизодического употребления в короткий промежуток времени (3–7 дней) большого количества алкоголя, клинически проявляющаяся пароксизмами наджелудочковых нарушений сердечного ритма, преимущественно фибрилляцией предсердий (ФП). В отличие от алкогольной кардиомиопатии, формирующейся на фоне хронического злоупотребления алкоголем и также сопровождающейся нарушениями сердечного ритма, аритмии при синдроме HHS развиваются и у практически здоровых людей вследствие электрофизиологических изменений в кардиомиоцитах, вызванных алкогольной интоксикацией в период похмелья [1]. Показано, что алкоголь резко сокращает эффективный рефрактерный период и снижает потенциал действия кардиомиоцитов предсердий, что создаёт электрофизиологические условия для повторного входа и последующей аномальной циркуляции возбуждения, т. е. формирования аритмгенного механизма реентри (re-entry) [2].

Ранее на разработанной нами модели синдрома HHS у крыс впервые при помощи синхронной многоканальной кардиоэлектрохронотопографии (64 отведения от предсердий) было показано, что у крыс с синдромом HHS в ушке левого предсердия формируется очаг аномальной деполяризации, при этом волны возбуждения от эктопического очага не распространяются ни на правое предсердие, ни на желудочки сердца. Рассогласованность распространения волны возбуждения по эпикарду предсердий, связанная с наличием двух очагов начального возбуждения: физиологического — в области верхней полой вены в правом предсердии (синусовый узел) и аномального в ушке левого предсердия, являющаяся аритмогенным фактором, может способствовать развитию ФП по механизму реентри [3]. В биоптах ткани, взятых из очага аномальной деполяризации, расположенного в левом желудочке крыс с синдромом HHS, методом ПЦР в реальном времени впервые была зафиксирована гиперэкспрессия регуляторных белков Epac.

Исторически полагали, что единственным аллостерическим эффектором сАМР является открытый в 1968 году фермент — сАМР-зависимая протеинкиназа или протеинкиназа А (РКА). Однако в 1998 году был идентифицирован сАМФ-зависимый белок, который без участия РКА активировал малые GEFазы (сАМР-GEFs) Rap суперсемейства белков Ras [4], который получил название сАМР-регулируемый фактор обмена гуанидиновых нуклеотидов (сАМР-GEF) или обменный белок, напрямую активируемый сАМР (exchange protein directly activated by сАМР) — регуляторный/сигнальный белок Epac [5]. В настоящее время идентифицировано две изоформы белков Epac — Epac1 или сАМР-GEF-I и Epac2 или сАМР-GEF-II, которые кодируются различными генами [6].

Как белки Epac1, так и белки Epac2 экспрессируются в различных органах и тканях организма, в том числе и в кардиомиоцитах. В последних локализация белков Epac различна, с чем во многом и связаны разграничения в их функциональной активности. Белки Epac1 располагаются вблизи внутренней поверхности клеточной мембраны, на мембране митохондрий, на перинуклеарной мембране и, возможно, в ядре клетки, тогда как белки Epac2 локализуются в области Z-линий рядом с Т-трубочками, вблизи которых сосредоточено скопление цистерн саркоплазматического ретикулума (SR) [7].

В нормальных физиологических условиях сигнальные белки Epac1 преимущественно регулируют инотропную активность кардиомиоцитов, их электромеханическое сопряжение и апоптоз, однако в условиях патологии гиперэкспрессия сигнальных белков Epac1 играет одну из ключевых ролей в инициации гипертрофии, ремоделирования и фиброза миокарда [8]. В последнее время появились сообщения о том, что белки Epac1 обладают проаритмической активностью [9].

Белки Epac2, в силу своей локализации в кардиомиоцитах [7], регулируют их ритмическую активность, а их избыточная активность лежит в основе развития нарушений сердечного ритма [10, 11]. Полученные результаты позволили нам с большой долей уверенности говорить о том, что белки Epac можно рассматривать в качестве оригинальной биомишени для создания лекарственных средств для предотвращения/купирования патогномоничных для синдрома HHS наджелудочковых тахиаритмий.

В развитие этого направления нами с использованием метода молекулярного докинга была сконструирована группа потенциальных ингибиторов белков Epac, связывающихся с этим белком в его неактивной форме.

Синтез потенциальных ингибиторов белков Epac осуществлялся по схеме, представленной на рис. 1, где X = CO или SO₂

Рис. 1. Схема синтеза потенциальных ингибиторов белков Epac

В результате этих исследований в ряду производных триметилбензолсульфоновой кислоты было синтезировано соединение гидрохлорид N,2,4,6-тетраметил-N-(пиридин-4-ил)бензолсульфонамид — шифр ZMEI-3 (рис. 2).

Рис. 2. Гидрохлорид N,2,4,6-тетраметил-N-(пиридин-4-ил)бензолсульфонамид

В экспериментах in vitro и in vivo было показано, что соединение ZMEI-3 подавляет автоматизм кардиомиоцитов и проявляет выраженную антиаритмическую активность. А в модельных экспериментах, воспроизводящих алкогольную кардиомиопатию (АКМП) у крыс, было показано, что в условиях сформировавшейся АКМП систематическая терапия соединением ZMEI-3 способствует статистически значимому (p = 0,0002), по сравнению с контролем, увеличению сократимости левого желудочка сердца и, следовательно, уменьшению тяжести течения патогномоничной для АКМП хронической сердечной недостаточности [12].

Несколько позднее на крысах с синдромом HHS нами впервые был выявлен морфологический субстрат, ответственный за рассогласованность волны возбуждения в предсердиях. Было показано, что у животных с синдромом HHS в предсердиях и межжелудочковой перегородке формируется периваскулярный и интерстициальный фиброз, а также жировая инфильтрация миокарда, которые можно рассматривать как морфологический субстрат, ответственный за формирование наджелудочковых тахиаритмий. Из литературы известно, что в условиях ишемического повреждения сердца активация сопряжённого с белками Epac1 Rap/PKCδ/P38MAPK сигнального каскада способствует развитию фиброза миокарда [13], а фармакологическое ингибирование белка Epac1 значимо подавляет пролиферацию фибробластов за счёт снижения уровня экспрессии профибротических генов и компонентов пути неддиляции (пути конъюгирования белка NEDD8 с белками-мишенями) в фибробластах [14].

Цель исследования. Целью настоящего исследования явилось изучение возможности использования ингибиторов регуляторных белков Epac для предотвращения алкоголь-обусловленного фиброза миокарда.

Материалы и методы

Животные. Опыты проведены на белых 20 беспородных крысах самцах массой 180–200 г, полученных из ФГБУН «Научный центр биомедицинских технологий Федерального медико-биологического агентства», филиал «Столбовая», имеющих ветеринарный сертификат качества и состояния здоровья и прошедших 15-суточный карантин в виварии ФГБНУ «ФИЦ оригинальных и перспективных биомедицинских и фармацевтических технологий». Животных содержали в стандартных индивидуальных пластиковых клетках, с предоставлением брикетированного корма ad libitum при регулируемом 12/12 световом режиме (light off at 08-00 am). Условия содержания животных соответствовали ГОСТ 33215-2014 «Руководство по содержанию и уходу за лабораторными животными. Правила оборудования помещений и организации процедур» (Переиздание) и ГОСТ 33216-2014 «Руководство по содержанию и уходу за лабораторными животными. Правила содержания и ухода за лабораторными грызунами и кроликами» (Переиздание). Все работы с лабораторными животными были выполнены в соответствии с общепринятыми нормами обращения с животными, принятыми в ФГБНУ «ФИЦ оригинальных и перспективных биомедицинских и фармацевтических технологий», международными правилами (European Communities Council Directive of November 24,1986 (86/609/EEC)), и «Правилами работы с животными», утверждёнными биоэтической комиссией ФГБНУ «ФИЦ оригинальных и перспективных биомедицинских и фармацевтических технологий». Животные получали стандартный брикетированный корм ПК-120-1 (ООО «Лабораторснаб», РФ). Каждое животное было интактным и использовалось в эксперименте только один раз.

Модель HHS. Животные в течение 10 дней в качестве единственного источника жидкости получали 10 % водный раствор этанола, затем 10 дней — питьевую воду, и последующие 10 дней снова 10 % водный раствор этанола. В пересчёте на чистый этанол среднее потребление алкоголя крысами в течение эксперимента колебалось в пределах 5,0–6,5 г/кг в сутки.

Дизайн исследования. Животные были рандомизированы на 5 групп:
1-я (n = 6) — интактный контроль (животные в течение 30 дней имевшие свободный доступ к водопроводной воде),
2-я (n = 6) — модель HHS (контроль для 3-й группы),
3-я (n = 8) — HHS + ZMEI-3 (животные, получавшие соединение ZMEI-3 в дозе 2 мг/кг, в/б в 0,3 мл апирогенной воды для инъекций с начала второго «запоя» в течение 10 дней),
4-я (n = 7) — модель HHS (контроль для 5-й группы),
5-я (n = 8) — HHS + ZMEI-3 (животные с синдромом HHS, получавшие соединение ZMEI-3 в дозе 2 мг/кг, в/б в 0,3 мл апирогенной воды для инъекций по окончании второго «запоя» в течение 10 дней).
Животные 2-й и 4-й групп по аналогичной схеме получали в/б инъекцию 0,3 мл апирогенной воды для инъекций.

Морфологические исследования. В процессе патологоанатомического вскрытия и изучения состояния внутренних органов осуществляли вскрытие и забор сердца. Сердце извлекали и помещали в фиксирующий раствор — забуференный формалин в 10 % концентрации при соблюдении объёмного соотношения 1:20. По окончании фиксации из сердца вырезали фронтальные сегменты, захватывающие предсердия и желудочки. Вырезанные фрагменты помещали в заливочные кассеты, затем осуществляли гистологическую проводку по стандартному протоколу с помощью Автоматического тканевого процессора карусельного типа (Leica TP 1020, Leica Microsystems, ФРГ). По завершении проводки участки миокарда заливали в гомогенизированную парафиноподобную среду Paraplast (Leica Biosystems Richmond, США). Для заливки в парафин использовали модульную Систему заливки тканей с графическим дисплеем (Tissue-Tek® TEK, Sakura, Япония). Гистологические срезы толщиной 5–6 микрон получали с помощью специально оборудованного Рабочего места для микротомии (Bio-Optica Milano SPA, Италия) и ротационного микротома (Accu-Cut SRM 200, Sakura, Япония). Предметные стекла с помещёнными на них срезами просушивали. В дальнейшем парафинированные и окрашенные галлоцианин-эозином и пикрофуксином по Ван-Гизону срезы помещали под покровные стекла, используя при этом синтетическую монтирующую среду Bio Mount (Bio-Optica Milano SPA, Италия). Готовые микропрепараты представленных фрагментов предсердий и желудочков исследовали в проходящем свете с помощью микроскопа Nikon Eclipse 55 I (Япония) при увеличении 40, 100, 200 и 400. Документировали изображения фотокамерой Nikon DS-Fi1с с применением программы визуализации изображений NIS Elements BR для Nikon.

Для количественной оценки интенсивности выявленных патологических изменений использовали балльное шкалирование. Для этой цели в 10 случайным образом выбранных полях зрения микропрепаратов межпредсердной перегородки оценивали в баллах интенсивность выявленных изменений:

соединительная ткань (фиброз): практически отсутствует — 0, слабо выражен — 1 (единичные элементы соединительной ткани в поле зрения), умеренно выражен — 2 (диффузное расположение волокон соединительной ткани в поле зрения), средне выражен — 3 (среднеочаговые элементы соединительной ткани в поле зрения) и сильно выражен — 4 (крупноочаговые элементы соединительной ткани в поле зрения);
жировые включения: практически отсутствует — 0, единичные — 1, среднее количество — 2, множественные — 3 и обширные разлитые очаги — 4.

Статистическая обработка данных. Так как измерения проводили в порядковых шкалах и сравнивали более 2 выборок, то для статистической обработки данных использовали непараметрический аналог однофакторного дисперсионного анализа с дальнейшей обработкой методом множественных сравнений по Данну. Результаты представляли в виде медиан и нижнего и верхнего квартилей. Во всех случаях критический уровень значимости α = 0,05.

Результаты и обсуждение / Results and discussion

Интактные животные

Миокард желудочков интактных крыс имеет характерную цитоархитектонику. При микроскопии срезов, окрашенных галлоцианин-эозином, на малом увеличении хорошо визуализируются эпикард, миокард и эндокард. Эндокард выстилает изнутри камеры и клапаны сердца. Миокард представлен связанными между собой поперечнополосатыми мышечными клетками — кардиомиоцитами, расположенными послойно. Между мышечными структурами миокарда обнаруживается рыхлая соединительная ткань, кровеносные сосуды и нервы. Эпикард представляет собой соединительнотканную пластину, плотно сросшуюся с миокардом. На препаратах желудочков сердца, окрашенных пикрофуксином по Ван-Гизону, визуализируется миокард жёлтого цвета. Между мышечными структурами миокарда обнаруживаются единичные прослойки соединительной ткани малинового цвета (рис. 3 а). На препаратах также видна соединительная ткань стенок артерий и артериол.

Рис. 3. Микроскопическая картина сердец крыс: интактных (а, д, и, н); контрольных с синдромом HHS (б, е, к, о); с синдромом HHS, получавших соединение ZMEI-3 c начала 2-го «запоя» (в, ж, л, п); с синдромом HHS, получавших соединение ZMEI-3 по окончании 2-го «запоя» (г, з, м, р)

Микроскопический анализ строения предсердий и межпредсердной перегородки интактных крыс, окрашенных на соединительную ткань пикрофуксином по Ван-Гизону, позволил выявить его типичную цитоархитектонику (рис. 3 д, и, н). На препаратах виден миокард жёлтого цвета. Между мышечными структурами миокарда обнаруживаются прослойки соединительной ткани, соединительная ткань стенок артерий и артериол, а также соединительная ткань эндокарда, окрашенные в малиновый цвет.

Микроскопическая картина предсердий и желудочков сердца контрольных групп № 2 и 4 принципиально не отличается.

Животные с синдромом HHS

Миокард желудочков крыс с синдромом HHS также имеет характерную цитоархитектонику. При микроскопии срезов, окрашенных галлоцианин-эозином, на малом увеличении хорошо визуализируются эпикард, миокард и эндокард. Эндокард выстилает изнутри камеры и клапаны сердца. Миокард представлен связанными между собой поперечнополосатыми мышечными клетками — кардиомиоцитами, расположенными послойно. Между мышечными структурами миокарда обнаруживается рыхлая соединительная ткань, кровеносные сосуды и нервы. Заметно увеличение пространства между кардиомиоцитами и капиллярами. Эпикард представляет собой соединительнотканную пластину, плотно сросшуюся с миокардом.

На препаратах желудочков сердца, окрашенных пикрофуксином по Ван-Гизону, визуализируется миокард жёлтого цвета. Между мышечными структурами миокарда обнаруживаются прослойки соединительной ткани малинового цвета (рис. 3 б). На препаратах также видна соединительная ткань стенок артерий и артериол.

Таким образом, как следует из полученных данных, структура миокарда желудочков интактных крыс и крыс с синдромом HHS не имеет существенных визуальных различий. Также они не различаются по плотности соединительной ткани.

Микроскопическая картина предсердий крыс с синдромом HHS существенно отличается от таковой у интактных животных. На микропрепаратах предсердий контрольных крыс видно, что в левом предсердии, а также межпредсердной перегородке содержатся толстые прослойки соединительной ткани, окрашенные пикрофуксином в малиновый цвет (рис. 3 е, к). Кроме того, межпредсердная перегородка и левое предсердие контрольных крыс инфильтрированы жировыми включениями и вакуолями (рис. 3 е, к). Также визуализируется соединительная ткань стенок артерий и артериол. Интенсивность фиброза и количество жировых включений в миокард правого предсердия визуально ниже (рис. 3 о).

Согласно современным представлениям, фиброз предсердий, приводящий к их структурному ремоделированию, представляет собой сложный многофакторный процесс, в конечном итоге приводящий к возникновению и поддержанию ФП [15, 16]. Можно полагать, что ранее показанное нами формирование очагов эктопического возбуждения в левом предсердии, в частности в его ушке [3], которое играет существенную роль в инициации аритмогенеза [17], связано с алкоголь-обусловленным фиброзом ткани левого предсердия. В свою очередь, достаточно выраженный фиброз межпредсердной перегородки может лежать в основе разобщения волн возбуждения в предсердиях и формирования в левом предсердии волны повторного входа возбуждения, т. е. феномена re-entry, который является основным электрофизиологическим механизмом, ответственным за формирование ФП [18] — основного клинического проявления синдрома HHS [19].

Также нельзя исключить, что определённый вклад в разобщение волн возбуждения в предсердиях вносит наличие жировых включений в межпредсердной перегородке (рис. 3 к), поскольку в последнее время показано, что увеличение количества эпикардиальных адипоцитов непосредственно связано с риском возникновения ФП [20].

Лечение животных

Микроскопический анализ миокарда желудочков алкоголизированных крыс, получавших ZMEI-3, позволил установить его характерную цитоархитектонику. При окрашивании галлоцианин-хромовыми квасцами в стенке сердца визуализируются эпикард, миокард и эндокард. Эндокард выстилает изнутри камеры и клапаны сердца. Миокард представлен кардиомиоцитами, расположенными послойно. Между кардиомиоцитами обнаруживается рыхлая соединительная ткань, кровеносные сосуды и нервы. Эпикард представлен соединительнотканной пластиной.

При окраске миокарда по Ван-Гизону в желудочках алкоголизированных крыс, получавших ZMEI-3, можно визуализировать типичную цитоархитектонику. Микроскопическая картина миокарда желудочков крыс этой группы мало отличается от таковой у контрольных алкоголизированных животных. Визуализируется также жёлтый миокард с малиновыми прослойками соединительной ткани (рис. 3 в, г).

Степень распространённости и степень выраженности соединительнотканных элементов в миокарде желудочков интактных крыс, крыс с синдромом HHS и крыс, получавших соединение ZMEI-3, вне зависимости от схемы их применения, не имеет существенных визуальных различий.

На микропрепаратах предсердий алкоголизированных крыс, получавших ZMEI-3, видно, что в правом и левом предсердиях, а также межпредсердной перегородке, как и в сердце контрольных животных, содержатся прослойки соединительной ткани, окрашенные пикрофуксином в малиновый цвет (рис. 3 п, р, ж, з, л, м). Однако эти прослойки значительно тоньше, чем у контрольных животных, а мелкие жировые включения встречаются лишь в единичных случаях. Соединительная ткань стенок артерий и артериол видна в виде тонких малиновых прослоек. Визуально существенных различий между микропрепаратами предсердий крыс, получавших соединение ZMEI-3 по различным схемам, не выявлено. Однако плотность соединительной ткани в межжелудочковой перегородке у крыс, получавших соединение ZMEI-3 с начала второго «запоя», визуально кажется меньше (рис. 3 л), тогда как у животных, получавших соединение ZMEI-3 по окончании второго «запоя», визуально меньше жировых включений (рис. 3 м).

Таблица 1. Влияние соединения ZMEI-3 на степень выраженности соединительнотканных элементов и жировых включений в предсердиях и межпредсердной перегородке у крыс с синдромом «Праздничное сердце» (HHS)

Показатель, баллы	Интактные животные n = 6	HHS контроль, n = 6	HHS + ZMEI-3 (2 мг/кг в/б) n = 8	HHS контроль отставл. n = 7	HHS + ZMEI-3 (2 мг/кг в/б) отставл. n = 8
Соединительная ткань в левом предсердии	1,0* [0,0+1,0]	2,0 [1,0+3,0]	2,0 [1,0+3,0] p1 = 0,3449	2,0 [1,0+3,0]	1,0 [0,5+1,0] p2 = 0,0721
Жировые включения в левом предсердии	1,5* [1,0+2,0]	3,0 [3,0+4,0]	3,0 [1,0+3,0] p1 = 0,4135	3,0 [2,0+4,0]	0,0* [0,0+3,0] p2 = 0,0034
Соединительная ткань в межпредсердной перегородке	1,0* [0,0+1,0]	4,0 [3,0+4,0]	1,5* [0,0+2,0] p1 = 0,0013	4,0 [2,0+4,0]	1,5* [0,5+2,0] p2 = 0,0451
Жировые включения в межпредсердной перегородке	1,0* [0,0+1,0]	2,5 [2,0+4,0]	1,0 [0,0+3,0] p1 = 0,1418	3,0 [2,0+4,0]	2,0 [0,0+3,5] p2 = 0,6126
Соединительная ткань в правом предсердии	1,0* [0,0+1,0]	3,0 [2,0+3,0]	1,0* [1,0+1,5] p1 = 0,0079	2,0 [1,0+3,0]	1,0 [0,5+1,5] p2 = 0,2810
Жировые включения в правом предсердии	1,0* [0,0+1,0]	3,5 [0,0+4,0]	2,50 [0,0+3,0] p1 = 0,4135	4,0 [2,0+4,0]	0,0* [0,0+3,0] p2 = 0,035

Примечания: * – p1 < 0,05; p1 – указано по отношению к контрольной группе HHS; p2 – указано по отношению к отставленной контрольной группе HHS.

Заключение

Полученные результаты свидетельствуют о том, что у животных с синдромом HHS экспериментальная терапия соединением ZMEI-3, вне зависимости от схемы его применения, в существенной мере снижает интенсивность включения как соединительнотканных элементов, так и адипоцитов в ткань миокарда предсердий и межпредсердной перегородки, что может лежать в основе антиаритмического действия соединения.

Список литературы

1. Jain A, Yelamanchili VS, Brown KN, Goel A. Holiday Heart Syndrome. 2024 Jan 16. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan–.

2. Voskoboinik A, Prabhu S, Ling LH, Kalman JM, Kistler PM. Alcohol and Atrial Fibrillation: A Sobering Review. J Am Coll Cardiol. 2016 Dec 13;68(23):2567-2576. doi: 10.1016/j.jacc.2016.08.074.

3. Смирнова С.Л., Рощевская И.М., Столярук В.Н., и др. Деполяризация предсердий крыс при моделировании синдрома «Праздничного сердца». Доклады российской академии наук. Науки о жизни. 2020;495(6): 616-619. doi: 10.31857/S2686738920060232.

4. Kawasaki H, Springett GM, Mochizuki N, et al. A family of cAMPbinding proteins that directly activate Rap1. Science. 1998 Dec 18;282(5397):2275-9. doi: 10.1126/science.282.5397.2275.

5. de Rooij J, Zwartkruis FJ, Verheijen MH, et al. Epac is a Rap1 guaninenucleotide-exchange factor directly activated by cyclic AMP. Nature. 1998 Dec 3;396(6710):474-7. doi: 10.1038/24884.

6. Banerjee U, Cheng X. Exchange protein directly activated by cAMP encoded by the mammalian rapgef3 gene: Structure, function and therapeutics. Gene. 2015 Oct 10;570(2):157-67. doi: 10.1016/j.gene.2015.06.063.

7. Pereira L, Rehmann H, Lao DH, et al. Novel Epac fluorescent ligand reveals distinct Epac1 vs. Epac2 distribution and function in cardiomyocytes. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015 Mar 31;112(13):3991-6. doi: 10.1073/pnas.1416163112.

8. Laudette M, Coluccia A, Sainte-Marie Y, et al. Identification of a pharmacological inhibitor of Epac1 that protects the heart against acute and chronic models of cardiac stress. Cardiovasc Res. 2019 Oct 1;115(12):17661777. doi: 10.1093/cvr/cvz076.

9. Boileve A, Romito O, Hof T, et al. EPAC1 and 2 inhibit K+ currents via PLC/PKC and NOS/PKG pathways in rat ventricular cardiomyocytes. Am J Physiol Cell Physiol. 2024 Sep 1;327(3):C557-C570. doi: 10.1152/ajpcell.00582.2023.

10. Yang Z, Kirton HM, Al-Owais M, et al. Epac2-Rap1 signaling regulates reactive oxygen species production and susceptibility to cardiac arrhythmias. Antioxid Redox Signal. 2017 Jul 20;27(3):117-132. doi: 10.1089/ars.2015.6485.

11. Pan Y, Liu J, Ren J, et al. Epac: A promising therapeutic target for vascular diseases: A review. Front Pharmacol. 2022 Jul 14;13:929152. doi: 10.3389/fphar.2022.929152.

12. Крыжановский С.А., Мокров Г.В., Цорин И.Б., и др. Кардиотропные свойства соединения ZMEI-3 — потенциального ингибитора белков Ерас. Фармакокинетика и фармакодинамика. 2024;(4):39-48 doi: 10.37489/2587-7836-2024-4-39-48. EDN: KITWGE

13. Chen C, Du J, Feng W, et al. β-Adrenergic receptors stimulate interleukin-6 production through Epac-dependent activation of PKCδ/p38 MAPK signalling in neonatal mouse cardiac fibroblasts. Br J Pharmacol. 2012 May;166(2):676-88. doi: 10.1111/j.1476-5381.2011.01785.x.

14. Jankowski K, Lemay SE, Lozano-Ojalvo D, et al. Pharmacological inhibition of Epac1 protects against pulmonary fibrosis by blocking FoxO3a neddylation. Eur Respir J. 2025 Jul 10:2402250. doi: 10.1183/13993003.02250-2024.

15. Li CY, Zhang JR, Hu WN, Li SN. Atrial fibrosis underlying atrial fibrillation (Review). Int J Mol Med. 2021 Mar;47(3):9. doi: 10.3892/ijmm.2020.4842.

16. Li G, Yang J, Zhang D, et al. Research progress of myocardial fibrosis and atrial fibrillation. Front Cardiovasc Med. 2022 Jul 25;9:889706. doi: 10.3389/fcvm.2022.889706.

17. Murtaza G, Yarlagadda B, Akella K, et al. Role of the left atrial appendage in systemic homeostasis, arrhythmogenesis, and beyond. Card Electrophysiol Clin. 2020 Mar;12(1):21-28. doi: 10.1016/j.ccep.2019.11.004.

18. Heijman J, Algalarrondo V, Voigt N, et al. The value of basic research insights into atrial fibrillation mechanisms as a guide to therapeutic innovation: a critical analysis. Cardiovasc Res. 2016 Apr 1;109(4):467-79. doi: 10.1093/cvr/cvv275.

19. Alvarado JD, Zuniga P, Stringer I, et al. Holiday heart syndrome: A literature review. Cureus. 2025 Feb 28;17(2):e79816. doi: 10.7759/cureus.79816.

20. Willar B, Tran KV, Fitzgibbons TP. Epicardial adipocytes in the pathogenesis of atrial fibrillation: An update on basic and translational studies. Front Endocrinol (Lausanne). 2023 Mar 20;14:1154824. doi: 10.3389/fendo.2023.1154824.

21. Okumura S, Fujita T, Cai W, et al. Epac1-dependent phospholamban phosphorylation mediates the cardiac response to stresses. J Clin Invest. 2014 Jun;124(6):2785-801. doi: 10.1172/JCI64784.

22. Vliem MJ, Ponsioen B, Schwede F, et al. 8-pCPT-2'-O-Me-cAMPAM: An improved Epac-selective cAMP analogue. Chembiochem. 2008 Sep 1; 9(13):2052-4. doi: 10.1002/cbic.200800216.

23. Delaunay M, Osman H, Kaiser S, Diviani D. The role of cyclic AMP signaling in cardiac fibrosis. Cells. 2019 Dec 26;9(1):69. doi: 10.3390/cells9010069.