Доксорубицин дозозависимо вызывает нарушение когнитивных функций и тревожность у крыс в тестах условного рефлекса пассивного избегания и приподнятого крестообразного лабиринта

Обоснование. Когнитивные нарушения и тревожность являются распространёнными побочными эффектами при химиотерапии противоопухолевыми препаратами, особенно при использовании доксорубицина (ДОКС). В связи с этим, существует необходимость в разработке экспериментальных моделей для оценки вызываемых ДОКС дозозависимых нарушений когнитивных функций и эмоционального поведения.

Цель работы — изучение дозозависимого действия антрациклинового противоопухолевого препарата доксорубицина (ДОКС) на формирование и воспроизведение памятного следа, тревожность и моторно-двигательные реакции в экспериментах на здоровых половозрелых крысах.

Материалы и методы. Эксперименты выполнены на аутбредных крысах-самцах, которым вводили ДОКС (2,0 и 3,0 мг/кг, внутрибрюшинно) 1 раз/неделю в течение 4 недель. Для регистрации ориентировочно-исследовательского поведения, оценки моторно-двигательных реакций и тревожного поведения использовали тесты «открытое поле», «вращающийся стержень», «горизонтальная перекладина» и «приподнятый крестообразный лабиринт» (ПКЛ). Влияние ДОКС на процессы обучения и воспроизведения памятного следа изучали в тесте условного рефлекса пассивного избегания (УРПИ).

Результаты. ДОКС в дозах 2 и 3 мг/кг не влиял на поведение крыс в тесте «открытое поле» и не нарушал координацию движений в тестах «вращающийся стержень» и «горизонтальная перекладина». В тесте ПКЛ ДОКС (3 мг/кг) усиливал тревожную реакцию. ДОКС в дозе 2 мг/кг, не вызывающей тревоги, не влиял на обучение крыс в тесте УРПИ. Однако через 24 ч и 7 суток ДОКС (2 мг/кг) снижал латентное временя захода в тёмный отсек установки по сравнению с контролем, что указывает на нарушение воспроизведения УРПИ.

Заключение. Полученные данные подтверждают обоснованность использования ДОКС (2 мг/кг) для моделирования когнитивных нарушений и тревожности на этапе доклинического изучения биологически-активных веществ.

1. Silberfarb PM, Philibert D, Levine PM. Psychosocial aspects of neoplastic disease: II. Affective and cognitive effects of chemotherapy in cancer patients. Am J Psychiatry. 1980 May;137(5):597-601. doi: 10.1176/ajp.137.5.597.

2. Ganz PA. Cognitive dysfunction following adjuvant treatment of breast cancer: a new dose-limiting toxic effect? J Natl Cancer Inst. 1998 Feb 4;90(3):182-3. doi: 10.1093/jnci/90.3.182.

3. Raffa RB, Duong PV, Finney J, et al. Is 'chemo-fog'/'chemo-brain' caused by cancer chemotherapy? J Clin Pharm Ther. 2006 Apr;31(2):129-38. doi: 10.1111/j.1365-2710.2006.00726.x.

4. Raffa RB. Cancer 'survivor-care': II. Disruption of prefrontal brain activation top-down control of working memory capacity as possible mechanism for chemo-fog/brain (chemotherapy-associated cognitive impairment). J Clin Pharm Ther. 2013 Aug;38(4):265-8. doi: 10.1111/jcpt.12071.

5. Wefel JS, Saleeba AK, Buzdar AU, Meyers CA. Acute and late onset cognitive dysfunction associated with chemotherapy in women with breast cancer. Cancer. 2010 Jul 15;116(14):3348-56. doi: 10.1002/cncr.25098.

6. Vitali M, Ripamonti CI, Roila F, et al. Cognitive impairment and chemotherapy: a brief overview. Crit Rev Oncol Hematol. 2017 Oct;118:7-14. doi: 10.1016/j.critrevonc.2017.08.001.

7. Mattioli R, Ilari A, Colotti B, et al. Doxorubicin and other anthracyclines in cancers: Activity, chemoresistance and its overcoming. Mol Aspects Med. 2023 Oct;93:101205. doi: 10.1016/j.mam.2023.101205.

8. Volkova M, Russell R 3rd. Anthracycline cardiotoxicity: prevalence, pathogenesis and treatment. Curr Cardiol Rev. 2011 Nov;7(4):214-20. doi: 10.2174/157340311799960645. PMID: 22758622; PMCID: PMC3322439.

9. Zordoky BN, Anwar-Mohamed A, Aboutabl ME, El-Kadi AO. Acute doxorubicin toxicity differentially alters cytochrome P450 expression and arachidonic acid metabolism in rat kidney and liver. Drug Metab Dispos. 2011 Aug;39(8):1440-50. doi: 10.1124/dmd.111.039123.

10. Aluise CD, Sultana R, Tangpong J, et al. Chemo brain (chemo fog) as a potential side effect of doxorubicin administration: role of cytokineinduced, oxidative/nitrosative stress in cognitive dysfunction. Adv Exp Med Biol. 2010;678:147-56. doi: 10.1007/978-1-4419-6306-2_19.

11. Bigotte L, Olsson Y. Cytofluorescence localization of adriamycin in the nervous system. III. Distribution of the drug in the brain of normal adult mice after intraventricular and arachnoidal injections. Acta Neuropathol. 1982;58(3):193-202. doi: 10.1007/BF00690801.

12. Eide S, Feng ZP. Doxorubicin chemotherapy-induced "chemo-brain": Meta-analysis. Eur J Pharmacol. 2020 Aug 15;881:173078. doi: 10.1016/j.ejphar.2020.173078.

13. Mizutani H, Tada-Oikawa S, Hiraku Y, et al. Mechanism of apoptosis induced by doxorubicin through the generation of hydrogen peroxide. Life Sci. 2005 Feb 11;76(13):1439-53. doi: 10.1016/j.lfs.2004.05.040.

14. Kitamura Y, Hattori S, Yoneda S, et al. Doxorubicin and cyclophosphamide treatment produces anxiety-like behavior and spatial cognition impairment in rats: Possible involvement of hippocampal neurogenesis via brain-derived neurotrophic factor and cyclin D1 regulation. Behav Brain Res. 2015 Oct 1;292:184-93. doi: 10.1016/j.bbr.2015.06.007.

15. Алексеев И.В., Мирошкина И.А., Сорокина А.В., и др. Оценка влияния доксорубицина на когнитивные нарушения и микроскопическую картину отдельных структур головного мозга у крыс. БИОМЕДИЦИНА. 2024;20(3):52-57. doi: 10.33647/2074-5982-20-3-52-57.

16. John J, Kinra M, Mudgal J, et al. Animal models of chemotherapyinduced cognitive decline in preclinical drug development. Psychopharmacology (Berl). 2021 Nov;238(11):3025-3053. doi: 10.1007/s00213-021-05977-7.

17. Воронина Т.А., Середенин С.Б., Яркова М.А., Воронин М.В. Методические рекомендации по доклиническому изучению транквилизирующего (анксиолитического) действия лекарственных средств. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. М.: Гриф и К, 2012:264-275.

18. Воронина Т.А., Островская Р.У., Гарибова Т.Л. Методические рекомендации по доклиническому изучению лекарственных средств с ноотропным типом действия. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. М.: Гриф и К, 2012:276-296.

19. Dunham NW, Miya TS. A note on a simple apparatus for detecting neurological deficit in rats and mice. J Am Pharm Assoc Am Pharm Assoc. 1957 Mar;46(3):208-9. doi: 10.1002/jps.3030460322.

20. Murphy MP, Rick JT, Milgram NW, Ivy GO. A simple and rapid test of sensorimotor function in the aged rat. Neurobiol Learn Mem. 1995 Sep;64(2):181-6. doi: 10.1006/nlme.1995.1057.

21. Pellow S, Chopin P, File SE, Briley M. Validation of open:closed arm entries in an elevated plus-maze as a measure of anxiety in the rat. J Neurosci Methods. 1985 Aug;14(3):149-67. doi: 10.1016/0165-0270(85)90031-7.

22. Kraeuter AK, Guest PC, Sarnyai Z. The Y-Maze for Assessment of Spatial Working and Reference Memory in Mice. Methods Mol Biol. 2019;1916:105-111. doi: 10.1007/978-1-4939-8994-2_10.

23. Okudan N, Belviranlı M, Sezer T. Potential Protective Effect of Coenzyme Q10 on Doxorubicin-Induced Neurotoxicity and Behavioral Disturbances in Rats. Neurochem Res. 2022 May;47(5):1280-1289. doi: 10.1007/s11064-021-03522-8.

24. Aziriova S, Repova Bednarova K, Krajcirovicova K, et al. Doxorubicininduced behavioral disturbances in rats: protective effect of melatonin and captopril. Pharmacol Biochem Behav. 2014 Sep;124:284-9. doi: 10.1016/j.pbb.2014.06.021.

25. El-Agamy SE, Abdel-Aziz AK, Wahdan S, et al. Astaxanthin Ameliorates Doxorubicin-Induced Cognitive Impairment (Chemobrain) in Experimental Rat Model: Impact on Oxidative, Inflammatory, and Apoptotic Machineries. Mol Neurobiol. 2018 Jul;55(7):5727-5740. doi: 10.1007/s12035- 017-0797-7.

26. Ali AE, Elsherbiny DM, Azab SS, El-Demerdash E. The diuretic amiloride attenuates doxorubicin-induced chemobrain in rats: Behavioral and mechanistic study. Neurotoxicology. 2022 Jan;88:1-13. doi: 10.1016/j.neuro.2021.10.002.