The role of studies of interspecies differences pharmacokinetics in the creation of new peptide drugs

Resume. The paper presents literature data about the interspecific differences of the pharmacokinetics of peptide drugs and the results of our own studies on the inter-specific features of the pharmacokinetics of the 3 modified analogues of endogenous neuropeptides (noopept, dilept and GB-115) in animals of 2 species (rat, rabbit) and human wich purpose of choosing the optimal extrapolation model for predicting the pharmacokinetics of new peptide drugs in humans by pharmacokinetic parameters. Interspecific differences in the pharmacokinetics of the absorption, metabolism and elimination of dipeptide preparations are established. For the dilept - methyl ester of N-caproyl-L-prolyl-L-tyrosine - dipeptide analogue of the natural neuroleptin neurotensine, using the allometric Dedric method, it was established that the pharmacokinetics in humans can be predicted from a close fit of the pharmacokinetic parameters obtained in animals. For anxiolytic GB-115, the linearity of pharmacokinetic parameters in volunteers is shown in the use of doses in the range 1-15 mg. It is shown that the half-life of the studied peptide compounds in experimental animals is a prognostically significant parameter for extrapolating their pharmacokinetics on humans. In view of the proximity of enzymatic systems in rats and humans, it is advisable to use this species of animals at the stage of studying the pharmacokinetics of the substance of new peptide compounds to obtain general information about their pharmacokinetics and the main metabolic pathways. At the stage of studying the dosage drugs forms of these compounds preference should be given to rabbits as an experimental model, due to the possibility of obtaining the entire pharmacokinetic profile in one animal and calculating individual pharmacokinetic parameters of new peptide drugs.

фармакокинетические параметры, межвидовые различия, модифицированные аналоги нейропептидов, экстраполяционная модель, pharmacokinetic parameters, interspecies differences, 3-th modified analogues of endogenous neuropeptides, extrapolation model

1. Aronin N., Carraway RE, Ferris CF. The stability and metabolism of intravenously administered neurotensin in the rat. Peptides. 1982;3(4):63-642.

2. Herranz R. Cholecystokinin antagonists Pharmacological and Therapeutical potencial. Med. Res. Rev. 2003 Sep;23(5):559- 605. DOI: 10.1002/med.10042

3. Клуша В.Е. Пептиды - регуляторы функций мозга. Зинатне, Рига. 1984.

4. Жердев В.П., Шевченко Р.В., Колыванов Г.Б., Литвин А.А. Межвидовые различия в фармакокинетике лекарственных средствт // Экспер. и клин. фармакол. 2017;80:9:62-68.

5. Dalgaard L. Comparision of minipig, dog, monkey and human drug metabolism and disposition. J. Pharmacol Toxicol Methods. 2015 Jul-Aug;74:80-92. DOI: 10.1016/j.vascn.2014.12.005

6. Kang HE, Yung HY, Cho YuK, et al. Pharmacokinetics of liqueliritigenin in mice, rabbits, and dogs, and animal scale-up. Journal of pharmaceutical sciences. 2009; 98(11): 4327-4342.

7. Shimada T., Mimura M., Inoue K., Nakamura S., et al. Cytochrome P-450-dependent drug oxidation activities in liver microsomes of various animal species including rats, guinea pigs, dogs, monkeys and humans. Arch Toxicol. 1997; 71(6): 401-408.

8. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая, ЗАО ГРИФ и Кo, Москва. 2013.

9. Полехина О.В., Образцов Н.В., Петрунин В.А., Высоцкая Т.А. Межвидовая фармакокинетика. 1. Межвидовые зависимости фармакокинетических параметров лекарственных средств (Обзор) // Химфарм. ж. 2014;48(7): 7- 15. DOI: 10.1007/s11094-014-1124-5

10. Иванникова Е.В., Жердев В.П., Бойко С.С. и др. Исследование фармакокинетики и биодоступности в создании новых оригинальных лекарственных средств пептидной структуры и их оптимальных лекарственных форм // Фармакокинетика и фармакодинамика. 2013;2: 1-17.

11. Жердев В.П., Бойко С.С., Блынская Е.В., и др. Доклиническое изучение фармакокинетики нового анксиолитика дипептидной структуры ГБ-115 // Фармакокинетика и фармакодинамика. 2015;1:52- 59.

12. Adessi C., Soto C. Converting a peptide into a drug: strategies to improve stability and bioavailability. Curr Med Chem. 2002 May;9(9):963-978.

13. Гудашева Т.А. Стратегия создания дипептидных лекарств // Вестник Российской академии медицинских наук. 2011;7:8-16.

14. Sala-Rabanal M., Loo DF, Hirayama BA, et al. Molecular interactions between dipeptides, drugs and the human intestinal H+ -oligopeptide cotransporter hPEPT1. J. Physiol. 2006;574:149- 166.

15. Adibi SA. The oligopeptide transporter (Pept-1) in human intestine: biology and function. Gastroenterology. 1997;113(1):332- 340.

16. Ganapathy ME, Prasad PD, Mackenzie B., et al. Interaction of anionic cephalosporins with the intestinal and renal peptide transporters PEPT 1 and PEPT 2. Biochim. Biophys. Acta. 1997;1324:296- 308.

17. Ganapathy ME, Brandsch M, Prasad PD, et al. Differential recognition of beta -lactam antibiotics by intestinal and renal peptide transporters, PEPT 1 and PEPT 2. J. Biol. Chem. 1995;270:25672-25677

18. Berlioz F., Julien S., Tsocas A., et al. Neural modulation of cephalexin intestinal absorption through the di-and tripeptide brush border transporter of rat jejunum in vivo. J. Pharmacol Exp Ther. 1999 Mar;288(3):1037- 1044.

19. Lin JH. Application and limitation of interspecies scaling and in vitro extrapolation in pharmacokinetics. Drug Metab Dispos. 1998 Dec;26(12): 1202- 1212.

20. Lee YH, Yamamoto A. Penetration and enzymatic barrier to peptide and protein absorption. Advanced Drug Delivery Reviews. 1989;4(2): 171- 207. DOI: 10.1016/0169-409X(89)90018-5

21. Месонжник Н.В. Экспериментальное изучение фармакокинетики и метаболизма нового фармакологического препарата дилепт. Дис. канд. биол. наук. - Москва; 2009. Доступно по: http://www. dissercat.com/content/eksperimentalnoe-izuchenie-farmakokinetiki-i-metabolizma-novogo-farmakologicheskogo-preparat (дата обращения 28.03.2018).

22. Шевченко Р.В. Клинико-экспериментальнпя фармакокинетика нового дипептидного препарата дилепт. Дис. канд. мед. наук. - Москва; 2016. Доступно по: http://www.dslib.net/klinika-farmakologia/kliniko-jeksperimentalnaja-farmakokinetika-novogo-dipeptidnogo-preparata-dilept. html (дата обращения 28.03.2018).

23. Vlieghe P., et al. Synthetic therapeutic peptides: science and market. Drug Discov Today. 2010 Jan;15(1-2):40- 56. DOI: 10.1016/j.drudis.2009.10.009

24. Muller S., Dunker R., Hohhaus G. Interspecies comparison of in vitro plasma degradation of dynorphin A 1-13. Pharmazie. 1996;51(8):581- 585.

25. Shibanoki S., Weinterberg SB, et al. Further characterization of the in vitro hydrolysis of [Leu] - and [Met]enkephalin in rat plasma: HPLC-ECD measurement of substrate and metabolite concentrations. Regulatory Peptides. 1991;32(3):267- 278.

26. Chang GW, Kam PC. The physiological and pharmacological roles of cytochrome P450 isoenzymes. Anaesthesia. 1999 Jan;54(1):42-50.

27. Stevens JC, Shipley LA, Cashman JR, et al. Comparison of human and rhesus monkey in vitro phase I. and phase II hepatic drug metabolism activities. Drug Metabolism and Disposition. September 1993;21(5):753-760.

28. Donato MT, Castel JV. Gornez-Lechon MJ. Characterization of drug metabolizing activities in pig hepatocytes for usein bioartificial liver device comparison with other hepatic cellular models. J.Hepatology. 1999;31:3: 542- 545.

29. Resetar A., Spector T. Glucuronidation of 3'-azido-3'-deoxythymidine: human and rat enzyme specifity. Biochem. Pharmacol. 1989;38(9):1389- 1393.

30. Boersma MG, van der Woude H., Bogaards J., et al. Regioselectivity of phase II metabolism of luteolin and quercetin by UDP-glucuronosyl transferases. Chem. Res. Toxicol. 2002;15(5):662-670.

31. Mosher CM, Elliott J. Comparative and veterinary Pharmacology. In Handbook of Experimental Pharmacology. 2010;199:49-77.

32. Lee DY, Shin HS, Bae SK, et al. Effects of enzyme inducers and inhibitors on the pharmacokinetics of intravenous omeprazole in rats. Biopharm Drug Dispos. 2006;27(5):209-218.

33. Bernskop-Schnürch A., Marschütz MK. Development and in vitro evaluation of systems to protect peptide drugs from aminopeptidase. Pharm. Res. 1997;14(2):181-185.

34. Bammeet SA, Katragadda S., Mitra AK. Pharmacokinetics of Novel Dipeptide Ester Prodrugs of Acyclovir after Oral Administration: Intestinal Absorption and Liver Metabolism. JPET November 2004;311(2):659-667. DOI: https://doi.org/10.1124/jpet.104

35. Zhang KF, Hee B., Lee SA, et al. Liquid chromatography-mass spectrometry and liquid chromatography-NMR characterization of in vitro metabolites of a potent and irreversible peptidomimetic inhibitor of rhinovirus 3C protease. Drug Metab. Dispos. 2001;29(5):729-734.

36. Hu L. Prodrugs Effective Solutions for Solubility, Permeability and Targeting Challenges. Meeting Report Prodrugs. USA. 28- 29 June 2004;7(8):736-742.

37. Abbot PJ. Neotame WHO Food Additives. 2004;52:1-452.

38. Boxenbaum H. Interspecies variation in liver weight, hepatic blood flow, and antipyrine intrinsic clearance: extrapolation of data to benzodiazepines and phenytoin. Journal of Pharmacokinetics and Biopharmaceutics. April 1980;8(2):165- 176.

39. Davies B., Morrris T. Physiological parameters in laboratory animals and humans. Pharm Res. 1993 Jul;10(7):1093- 1095.

40. Dedrick RL. Animal scale-up. J. Pharmacokin. and Biopharmac. 1973;1(5):435-461.

41. Полехина О.В., Образцов Н.В., Петрунин В.А., и др. Межвидовая фармакокинетика. 2. Анализ структуры межвидовых зависимостей фармакокинетических параметров лекарственных веществ (Обзор) // Хим-фарм. ж. 2014;48(10):3-7. URL: https://doi.org/10.30906/0023-1134-2014-48-10-3-7.

42. Фирсов А.А. и др. Фармакокинетические свойства кальциевой соли ^(5-оксиникотиноил)^-глутаминовой кислоты при внутривенном введении крысам и кроликам: межвидовая экстраполяция // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2010;73(12):31- 35. DOI: 10.30906/0869-2092-2010-73-12-31-35

43. Ward KW, Smith BR. A comprehensive quantitative and qualitative evaluation of intravenous pharmacokinetics parameters from rat, dog and monkey to humans. Clearanc. Drug Metab Dispos. 2004 Jun;32(6):612-619. DOI: 10.1124/dmd.32.6.612

44. Wong H., Grossman SJ, Bai SA, et al. The chimpanzee (Pan troglodytes) as a pharmacokinetic model for selection of drug candidates: model characterization and application. Drug Metab Dispos. 2004;32(12):1359- 1369.

45. Kobayashi K., Urashima K., Shimada N., et al. Substrate specificity for rat cytochrome P450 (CYP) isoforms: screening with cDNA-expressed systems of the rat. Biochem Pharmacol. 2002 Mar 1;63(5):889- 896.

46. Бойко С.С., Жердев В.П., Дворянинов А.А., и др. Фармакокинетика дипептидного аналога пирацетама с нотропной активностью ГВС-111 и его основных метаболитов // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1997;2:53- 55.

47. Бойко С.С., Жердев В.П., Коротков С.А., и др. Фармакокинетика нового потенциально активного дипептидного препарата ГВС-111 и его метаболитов в мозге крыс // Хим-фарм. ж. 2001;9:11-13.

48. Gudasheva TA, Boyko SS, Akparov VKh, et al. Identification of a novel endogenous memory facilitating cyclic dipeptide cyclo-prolylglycine in rat brain. FEBS Lett. 1996 Aug 5;391(1-2):149- 152.

49. Gudasheva TA, Boyko SS, Ostrovskaya RU, et al. The major metabolite of dipeptide piracetam analogue GVS-111 in rat brain and its similarity to endogenous neuropeptide cyclo-L-prolylglycine. Eur J. Drug Metab Pharmacokinet. 1997;22(3):245-252.

50. Бойко С.С., Коротков С.А., Жердев В.П., и др. Межвидовые различия фармакокинетики ноопепта // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2004;67(1):40-43. DOI: 10.30906/0869-2092-2004-67-1-40-43

51. Жердев В.П., Бойко С.С., Незнамов ГГ, и др. Клиническая фармакокинетика ноопепта у больных с интеллектуально-мнестическими расстройствами // Клиническая фармакокинетика. 2005;2(3):49- 52.

52. Месонжник Н.В., Бойко С.С., Апполонова С.А., и др. Экспериментальное изучение биологической стабильности дипептидного соединения дилепт // Хим-фарм. ж. 2010;4:3- 6.

53. Островская Р.У., Ретюнская М.В., Гузеватых Л.С., и др. Трипептоидный аналог нейротензина дилепт сочетает нейролептическую активность с положительным мнемотропным действием // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2005;68(1):3-6. DOI: 10.30906/0869-2092-2005-68-1-3-6

54. Горелов П.И., Островская Р.У., Cазонова Н.М. Оценка прокогнитивного эффекта дилепта и его основного метаболита, ГЗР-125, в тесте распознавания объектов у крыс // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2013;76(7):3- 5. DOI: 10.30906/0869-2092-2013-76-7-3-5

55. Шевченко Р.В., Литвин А.А., Колыванов Г.Б., и др. Cравнительная фармакокинетика и относительная биодоступность таблеток и субстанции нового нейролептика дилепта // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2014;157(6):704-706.

56. Шевченко Р.В., Литвин А.А., Колыванов Г.Б., и др. Особенности фармакокинетики оригинального нейролептика дилепта у животных и человека // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2014;77(7):23-27. DOI: 10.30906/0869-2092-2014-77-7-23-26

57. Шевчено Р.В., Литвин А.А., Колыванов Г.Б., и др. Клиническая фармакокинетика нового антипсихотического средства дилепта // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2013;76(6):34- 37. DOI: 10.30906/0869-2092-2013-76-6-34-37

58. Бойко C.C., Колыванов Г.Б., Жердев В.П., и др. Экспериментальное исследование фармакокинетики триптофансодержазего дипептида ГБ-115 // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2007;144(9):285- 288.

59. Бойко C.C., Жердев В.П., Колыванов Г.Б., и др. Доклиническое изучение фармакокинети нового селективного анксиолитика дипептидной природы ГБ-115 // Материалы Российского конгресса фармакологов, Россия, Cанкт-Петербург. 2007; 1615-1616.

60. Жердев В.П., Бойко C.C., Блынская Е.В., и др. Доклиническое изучение фармакокинетики нового анксиолитика дипетидной структуры ГБ-115 // Фармакокинетика и фармакодинамика. 2015;1:52- 59.

61. Колик Л.Г., Жердев В.П., Бойко C.C. и др. Экспериментальная фармакокинетика и фармакодинамика субстанций дипептидного анксиолитика ГБ-115 // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2015;78(11):30- 34. DOI: 10.30906/0869-2092-2015-78-11-30-34

62. Жердев В.П., Бойко C.C., Константинопольский М.А. и др. Фармакокинетика и фармакодинамика фармацевтических композиций дипептидного анксиолитика ГБ-115 // Хим-фарм. ж. 2016;50(5): 42- 46. DOI: 10.30906/0023-1134-2016-50-5-42-46

63. Жердев В.П., Колыванов Г.Б., Литвин А.А., и др. Клиническая фармакокинетика оригинального дипептиднлго анксиолитика ГБ-115 // Фармакокинетика и фармакодинамика. 2017;1:52- 56.