Исследование антипаркинсонической активности комбинации ладастена с фабомотизолом на модели паракват-индуцированного паркинсонического синдрома

Актуальность. Болезнь Паркинсона (БП) — нейродегенеративное заболевание, характеризующееся двигательными нарушениями. Используемая в настоящее время противопаркинсоническая фармакотерапия, несмотря на симптоматическое улучшение пациентов, сопряжена с выраженными побочными эффектами. Комбинация субстанций ладастена с фабомотизолом может обладать потенциальным нейропротекторным эффектом в условиях нейродегенерации, наблюдаемой при БП, благодаря своему мультитаргетному механизму действия.

Цель работы. Изучение потенциальной антипаркинсонической активности комбинации субстанций ладастена с фабомотизолом на модели

паракват-индуцированного паркинсонического синдрома (ПС).

Методы. ПС моделировали внутрибрюшинным введением мышам линии C57Bl/6 параквата (10 мг/кг) 1 раз каждые 3–4 дня на протяжении 21 дня. Животные были разделены на 4 группы: 1) пассивный контроль, 2) активный контроль, 3) комбинация ладастен + фабомотизол, 4) леводопа. Животные были протестированы в батарее поведенческих тестов на каждой неделе эксперимента.

Результаты. Комбинация субстанций ладастена с фабомотизолом успешно устраняла все проявления ПС в батарее поведенческих тестов, причём наиболее выраженная разница по сравнению с активным контролем в большинстве тестов была обнаружена на 3-й неделе эксперимента. Так, на фоне данной комбинации время удержания в тесте «вращающийся стержень» было выше в 2,38 (p < 0,0001) и в 1,5 раза (p < 0,01) при постоянной и нарастающей скорости, время поворота и спуска в тесте «вертикальный стержень» сократилось в 1,4 (p < 0,05) и 1,53 раза (p < 0,001).

Заключение. Комбинация ладастена с фабомотизолом снижала выраженность ПС, моделируемого внутрибрюшинным введением параквата, в батарее поведенческих тестов, при этом сопоставимо с эффектами леводопы.

1. Simon DK, Tanner CM, Brundin P. Parkinson Disease Epidemiology, Pathology, Genetics, and Pathophysiology. Clin Geriatr Med. 2020 Feb;36(1): 1-12. doi: 10.1016/j.cger.2019.08.002.

2. Евтушенко С.К., Головченко Ю.И., Труфанов Е.А. Болезнь Паркинсона и паркинсонические синдромы (лекция). Международный неврологический журнал. 2014;4(66):16-31.

3. Иллариошкин С.Н. Современные подходы к лечению болезни Паркинсона. Нервные болезни. 2004;(4):14-21.

4. Tolosa E, Garrido A, Scholz SW, Poewe W. Challenges in the diagnosis of Parkinson's disease. Lancet Neurol. 2021 May;20(5):385-397. doi: 10.1016/S1474-4422(21)00030-2.

5. Poewe W, Seppi K, Tanner CM, et al. Parkinson disease. Nat Rev Dis Primers. 2017 Mar 23;3:17013. doi: 10.1038/nrdp.2017.13.

6. Goldman JG, Sieg E. Cognitive Impairment and Dementia in Parkinson Disease. Clin Geriatr Med. 2020 May;36(2):365-377. doi: 10.1016/j.cger.2020.01.001.

7. Ingelsson M. Alpha-Synuclein Oligomers-Neurotoxic Molecules in Parkinson's Disease and Other Lewy Body Disorders. Front Neurosci. 2016 Sep 5;10:408. doi: 10.3389/fnins.2016.00408.

8. Vekrellis K, Xilouri M, Emmanouilidou E, et al. Pathological roles of α-synuclein in neurological disorders. Lancet Neurol. 2011 Nov;10(11):1015-25. doi: 10.1016/S1474-4422(11)70213-7.

9. Bi M, Du X, Jiao Q, et al. Expanding the role of proteasome homeostasis in Parkinson's disease: beyond protein breakdown. Cell Death Dis. 2021 Feb 4; 12(2):154. doi: 10.1038/s41419-021-03441-0.

10. Troncoso-Escudero P, Parra A, Nassif M, Vidal RL. Outside in: Unraveling the Role of Neuroinflammation in the Progression of Parkinson's Disease. Front Neurol. 2018 Oct 15;9:860. doi: 10.3389/fneur.2018.00860.

11. Ахметжанов В. К., Шашкин Ч. С., Керимбаев Т. Т. Болезнь Паркинсона. Критерии диагностики. Дифференциальная диагностика. Нейрохирургия и неврология Казахстана. 2016;4(45):18-25.

12. Bähr M. Neuroprotection: models, mechanisms and therapies. John Wiley & Sons; 2006.

13. Bloem BR, Okun MS, Klein C. Parkinson's disease. Lancet. 2021 Jun 12;397(10291):2284-2303. doi: 10.1016/S0140-6736(21)00218-X.

14. Титова Н.В., Портупеев А.А. Практические аспекты назначения противопаркинсонических препаратов. Место амантадинов в лечении болезни Паркинсона. Медицинский совет. 2021;(1):63-74. doi: 10.21518/2079-701X-2021-2-63-74.

15. Вахитова Ю.В. О механизмах действия ладастена. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2021;84(2):34-40. doi: 10.30906/0869-2092-2021-84-2-34-40.

16. Voronin MV, Kadnikov IA, Voronkov DN, Seredenin SB. Chaperone Sigma1R mediates the neuroprotective action of afobazole in the 6-OHDA model of Parkinson's disease. Sci Rep. 2019 Nov 19;9(1):17020. doi: 10.1038/s41598-019-53413-w.

17. Rudyk C, Dwyer Z, McNeill J, et al. Chronic unpredictable stress influenced the behavioral but not the neurodegenerative impact of paraquat. Neurobiol Stress. 2019 May 31;11:100179. doi: 10.1016/j.ynstr.2019.100179.

18. Мариевский В. Е., Зайнуллина Л. Ф. Исследование антипаркинсонического действия комбинации ладастена с фабомотизолом на модели паркинсонического синдрома, вызванного 6-гидроксидофамином. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2024;87(9):9-14. doi: 10.30906/0869-2092-2024-87-9-9-14.

19. Valdman E, Kapitsa I, Ivanova Е, et al. Evolution of anti-parkinsonian activity of monoterpenoid (1R,2R,6S)-3-methyl-6-(prop-1-en-2-yl)cyclohex-3-ene-1,2-diol in various in vivo models. Eur J Pharmacol. 2017 Nov 15;815:351-363. doi: 10.1016/j.ejphar.2017.09.022.

20. Glajch KE, Fleming SM, Surmeier DJ, Osten P. Sensorimotor assessment of the unilateral 6-hydroxydopamine mouse model of Parkinson's disease. Behav Brain Res. 2012 May 1;230(2):309-16. doi: 10.1016/j.bbr.2011.12.007.

21. Brooks SP, Trueman RC, Dunnett SB. Assessment of Motor Coordination and Balance in Mice Using the Rotarod, Elevated Bridge, and Footprint Tests. Curr Protoc Mouse Biol. 2012 Mar 1;2(1):37-53. doi: 10.1002/9780470942390.mo110165.

22. Brooks AI, Chadwick CA, Gelbard HA, et al. Paraquat elicited neurobehavioral syndrome caused by dopaminergic neuron loss. Brain Res. 1999 Mar 27;823(1-2):1-10. doi: 10.1016/s0006-8993(98)01192-5.

23. McCormack AL, Thiruchelvam M, Manning-Bog AB, et al. Environmental risk factors and Parkinson's disease: selective degeneration of nigral dopaminergic neurons caused by the herbicide paraquat. Neurobiol Dis. 2002 Jul;10(2):119-27. doi: 10.1006/nbdi.2002.0507.

24. Dinis-Oliveira RJ, Remião F, Carmo H, et al. Paraquat exposure as an etiological factor of Parkinson's disease. Neurotoxicology. 2006 Dec;27(6):1110-22. doi: 10.1016/j.neuro.2006.05.012.

25. Darweesh SKL, Vermeulen RCH, Bloem BR. Paraquat and Parkinson's disease: has the burden of proof shifted? Int J Epidemiol. 2024 Aug 14; 53(5):dyae126. doi: 10.1093/ije/dyae126.

26. Sharma P, Mittal P. Paraquat (herbicide) as a cause of Parkinson's Disease. Parkinsonism Relat Disord. 2024 Feb;119:105932. doi: 10.1016/j.parkreldis.2023.105932.

27. Richardson JR, Quan Y, Sherer TB, et al. Paraquat neurotoxicity is distinct from that of MPTP and rotenone. Toxicol Sci. 2005 Nov;88(1): 193-201. doi: 10.1093/toxsci/kfi304.

28. Ishola IO, Akinyede AA, Adeluwa TP, Micah C. Novel action of vinpocetine in the prevention of paraquat-induced parkinsonism in mice: involvement of oxidative stress and neuroinflammation. Metab Brain Dis. 2018 Oct;33(5):1493-1500. doi: 10.1007/s11011-018-0256-9.

29. McKnight S, Hack N. Toxin-Induced Parkinsonism. Neurol Clin. 2020 Nov;38(4):853-865. doi: 10.1016/j.ncl.2020.08.003.

30. Bastías-Candia S, Zolezzi JM, Inestrosa NC. Revisiting the Paraquat-Induced Sporadic Parkinson's Disease-Like Model. Mol Neurobiol. 2019 Feb;56(2):1044-1055. doi: 10.1007/s12035-018-1148-z.

31. Wang K, Zhang B, Zhang B, et al. Paraquat Inhibits Autophagy Via Intensifying the Interaction Between HMGB1 and α-Synuclein. Neurotox Res. 2022 Apr;40(2):520-529. doi: 10.1007/s12640-022-00490-x.

32. Monville C, Torres EM, Dunnett SB. Comparison of incremental and accelerating protocols of the rotarod test for the assessment of motor deficits in the 6-OHDA model. J Neurosci Methods. 2006 Dec 15;158(2): 219-23. doi: 10.1016/j.jneumeth.2006.06.001.

33. Dinis-Oliveira RJ, Duarte JA, Sánchez-Navarro A, et al. Paraquat poisonings: mechanisms of lung toxicity, clinical features, and treatment. Crit Rev Toxicol. 2008;38(1):13-71. doi: 10.1080/10408440701669959.

34. Мирошниченко И.И., Кудрин В.С., Сергеева С.А. и др. Влияние бромантана на дофамин-и серотонинергическую систему головного мозга крыс. Экспериментальная и клиническая фармакология. 1995;58(4):8-11.

35. Морозов И.С., Пухова Г.С., Авдулов Н.А. др. Механизмы нейротропного действия бромантана. Экспериментальная и клиническая фармакология. 1999;62(1):11-14.

36. Кадников И.А., Воронков Д.Н., Воронин М.В. и др. Анализ роли хинонредуктазы 2 в механизме противопаркинсонического действия афобазола. Нейрохимия. 2020;37(2):173-182. doi: 10.31857/S1027813320010112.

37. Зенина Т.А., Гавриш И.В., Мелкумян Д.С. и др. Изучение нейропротекторных свойств афобазола в опытах in vitro. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2005;140(8):161-163. doi: 10.1007/s10517-005-0443-7.

38. Середенин С.Б., Поварова О.В., Медведев О.С. и др. Доказательство нейропротекторных свойств афобазола на экспериментальной модели фокальной ишемии головного мозга. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2006;69(4):3-5. doi: 10.30906/0869-2092-2006-69-4-3-5.