Димерный дипептидный миметик 4-й петли BDNF, потенциальный антидепрессант с новым механизмом действия

Представлен обзор собственных работ, посвящённых конструированию, синтезу и фармакологическому изучению оригинального димерного дипептидного миметика 4-й петли мозгового нейротрофического фактора гексаметилендиамида бис-(N-моносукцинил-L-серил-L-лизина (ГСБ-106). Это соединение было сконструировано с использованием авторской технологии создания низкомолекулярных миметиков нейротрофинов и проявило выраженную антидепрессантоподобную активность при системном введении, включая пероральное. Приводятся данные о фармакологических свойствах ГСБ-106 in vitro и in vivo, его механизме действия, о создании и изучении эффектов таблетированной лекарственной формы дипептида, о результатах токсикологических и фармакокинетических исследований.

1. McIntyre RS, Alsuwaidan M, Baune BT, et al. Treatment-resistant depression: definition, prevalence, detection, management, and investigational interventions. World Psychiatry. 2023;22(3):394-412. doi: 10.1002/wps.21120.

2. Li K, Zhou G, Xiao Y, et al. Risk of Suicidal Behaviors and Antidepressant Exposure Among Children and Adolescents: A Meta-Analysis of Observational Studies. Front Psychiatry. 2022;13:880496. doi: 10.3389/fpsyt.2022.880496.

3. Wang SM, Han C, Bahk WM, et al. Addressing the Side Effects of Contemporary Antidepressant Drugs: A Comprehensive Review. Chonnam Med J. 2018;54(2):101-112. doi: 10.4068/cmj.2018.54.2.101.

4. McIntyre RS, Rosenblat JD, Nemeroff CB, et al. Synthesizing the Evidence for Ketamine and Esketamine in Treatment-Resistant Depression: An International Expert Opinion on the Available Evidence and Implementation. Am J Psychiatry. 2021;178(5):383-399. doi: 10.1176/appi.ajp.2020.20081251.

5. Sakurai H, Yonezawa K, Tani H, et al. Novel Antidepressants in the Pipeline (Phase II and III): A Systematic Review of the US Clinical Trials Registry. Pharmacopsychiatry. 2022;55(4):193-202. doi: 10.1055/a-1714-9097.

6. Vasiliu O. Investigational Drugs for the Treatment of Depression (Part 1): Monoaminergic, Orexinergic, GABA-Ergic, and Anti-Inflammatory Agents. Front Pharmacol. 2022;13:884143. doi: 10.3389/fphar.2022.884143.

7. Liu W, Ge T, Leng Y, et al. The Role of Neural Plasticity in Depression: From Hippocampus to Prefrontal Cortex. Neural Plast. 2017;2017:6871089. doi: 10.1155/2017/6871089.

8. Numakawa T, Odaka H, Adachi N. Actions of Brain-Derived Neurotrophin Factor in the Neurogenesis and Neuronal Function, and Its Involvement in the Pathophysiology of Brain Diseases. Int J Mol Sci. 2018;19(11):3650. doi: 10.3390/ijms19113650.

9. Pencea V, Bingaman KD, Wiegand SJ, Luskin MB. Infusion of brain-derived neurotrophic factor into the lateral ventricle of the adult rat leads to new neurons in the parenchyma of the striatum, septum, thalamus, and hypothalamus. J Neurosci. 2001;21(17):6706-17. doi: 10.1523/ JNEUROSCI.21-17-06706.2001.

10. Correia AS, Cardoso A, Vale N. BDNF Unveiled: Exploring Its Role in Major Depression Disorder Serotonergic Imbalance and Associated Stress Conditions. Pharmaceutics. 2023;15(8):2081. doi: 10.3390/pharmaceu-tics15082081.

11. Polyakova M, Stuke K, Schuemberg K, et al. BDNF as a biomarker for successful treatment of mood disorders: a systematic & quantitative meta-analysis. J Affect Disord. 2015;174:432-40. doi: 10.1016/j.jad.2014.11.044.

12. Allen AP, Naughton M, Dowling J, et al. Serum BDNF as a peripheral biomarker of treatment-resistant depression and the rapid antidepressant response: A comparison of ketamine and ECT. J Affect Disord. 2015;186:306-11. doi: 10.1016/j.jad.2015.06.033.

13. Karege F, Vaudan G, Schwald M, et al. Neurotrophin levels in postmortem brains of suicide victims and the effects of antemortem diagnosis and psychotropic drugs. Brain Res Mol Brain Res. 2005;136(1-2):29-37. doi: 10.1016/j.molbrainres.2004.12.020.

14. Pandey GN, Ren X, Rizavi HS, et al. Brain-derived neurotrophic factor and tyrosine kinase B receptor signalling in post-mortem brain of teenage suicide victims. Int J Neuropsychopharmacol. 2008;11(8):1047-61. doi: 10.1017/S1461145708009000.

15. Shirayama Y, Chen AC, Nakagawa S, et al. Brain-derived neurotrophic factor produces antidepressant effects in behavioral models of depression. J Neurosci. 2002;22(8):3251-61. doi: 10.1523/JNEUROSCI.22-08-03251.2002.

16. Hoshaw BA, Malberg JE, Lucki I. Central administration of IGF-I and BDNF leads to long-lasting antidepressant-like effects. Brain Res. 2005;1037(1-2):204-8. doi: 10.1016/j.brainres.2005.01.007.

17. Saarelainen T, Hendolin P, Lucas G, et al. Activation of the TrkB neurotrophin receptor is induced by antidepressant drugs and is required for antidepressant-induced behavioral effects. J Neurosci. 2003;23(1):349-57. doi: 10.1523/JNEUROSCI.23-01-00349.2003.

18. Castrén E, Antila H. Neuronal plasticity and neurotrophic factors in drug responses. Mol Psychiatry. 2017;22(8):1085-1095. doi: 10.1038/mp.2017.61.

19. Casarotto PC, Girych M, Fred SM, et al. Antidepressant drugs act by directly binding to TRKB neurotrophin receptors. Cell. 2021;184(5):1299-1313.e19. doi: 10.1016/j.cell.2021.01.034.

20. Miranda-Lourenço C, Ribeiro-Rodrigues L, Fonseca-Gomes J, et al. Challenges of BDNF-based therapies: From common to rare diseases. Pharmacol Res. 2020;162:105281. doi: 10.1016/j.phrs.2020.105281.

21. Ochs G, Penn RD, York M, et al. A phase I/II trial of recombinant methionyl human brain derived neurotrophic factor administered by intrathecal infusion to patients with amyotrophic lateral sclerosis. Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord. 2000;1(3):201-6. doi: 10.1080/14660820050515197.

22. A controlled trial of recombinant methionyl human BDNF in ALS: The BDNF Study Group (Phase III). Neurology. 1999;52(7):1427-33. doi: 10.1212/wnl.52.7.1427.

23. Gudasheva TA, Povarnina PY, Tarasiuk AV, Seredenin SB. Low-molecular mimetics of nerve growth factor and brain-derived neurotrophic factor: Design and pharmacological properties. Med Res Rev. 2021;41(5):2746-2774. doi: 10.1002/med.21721.

24. O'Leary PD, Hughes RA. Design of potent peptide mimetics of brain-derived neurotrophic factor. J Biol Chem. 2003;278(28):25738-44. doi: 10.1074/jbc.M303209200.

25. Cerquone Perpetuini A, Mathoux J, Kennedy BN. The potential of small molecule brain-derived neurotrophic factor: mimetics to treat inherited retinal degeneration. Neural Regen Res. 2019;14(1):85-86. doi: 10.4103/1673-5374.243711.

26. Zhang JC, Yao W, Dong C, et al. Comparison of ketamine, 7,8-dihydroxyflavone, and ANA-12 antidepressant effects in the social defeat stress model of depression. Psychopharmacology (Berl). 2015;232(23):4325-35. doi: 10.1007/s00213-015-4062-3.

27. Zhang MW, Zhang SF, Li ZH, Han F. 7,8-Dihydroxyflavone reverses the depressive symptoms in mouse chronic mild stress. Neurosci Lett. 2016;635:33-38. doi: 10.1016/j.neulet.2016.10.035.

28. Madjid N, Lidell V, Nordvall G, et al. Antidepressant effects of novel positive allosteric modulators of Trk-receptor mediated signaling - a potential therapeutic concept? Psychopharmacology (Berl). 2023;240(8):1789-1804. doi: 10.1007/s00213-023-06410-x.

29. Гудашева Т.А., Антипова Т.А., Середенин С.Б. Новые низкомолекулярные миметики фактора роста нервов. Доклады Академии Наук. 2010;4(1):549-552.

30. Гудашева Т.А., Тарасюк А.В., Помогайбо С.В., и др. Дизайн и синтез дипептидных миметиков мозгового нейротрофического фактора. Биоорганическая Химия. 2012;38(3):280-290.

31. Robinson RC, Radziejewski C, Spraggon G, et al. The structures of the neurotrophin 4 homodimer and the brain-derived neurotrophic factor/neurotrophin 4 heterodimer reveal a common Trk-binding site. Protein Sci. 1999;8(12):2589-97. doi: 10.1110/ps.8.12.2589.

32. Тарасюк А.В., Сазонова Н.М., Курилов Д.В., и др. Синтез и нейропротекторная активность in vitro аналогов димерного дипептидного миметика фактора роста нервов ГК-2 с разной длиной спейсера. Химико-фармацевтический журнал. 2019;53(6):3-10.

33. Тарасюк А.В., Помогайбо С.В., Курилов Д.В., Гудашева Т.А. Синтез димерного дипептидного миметика BDNF ГСБ-106, потенциального нейропротективного препарата. Химико-фармацевтический журнал. 2013;47(1):21-28.

34. Логвинов И.О., Антипова Т.А., Гудашева Т.А., и др. Нейропротективные свойства дипептидного миметика мозгового нейротрофического фактора ГСБ-106 в экспериментах in vitro. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2013;155(3):319-322.

35. Zainullina LF, Vakhitova YV, Lusta AY, et al. Dimeric mimetic of BDNF loop 4 promotes survival of serum-deprived cell through TrkB-dependent apoptosis suppression. Sci Rep. 2021;11(1):7781. doi: 10.1038/s41598-021-87435-0.

36. Гудашева Т.А., Логвинов И.О., Антипова Т.А., Середенин С.Б. Дипептидный миметик 4-й петли мозгового нейротрофического фактора ГСБ-106 активирует TrkB, Erk, Аkt и способствует выживаемости нейронов in vitro. Доклады Академии Наук. 2013;451(5):577-580.

37. Гудашева Т.А., Логвинов И.О., Николаев С.В., и др. Дипептидные миметики отдельных петель NGF и BDNF активируют PLC-γ1. Доклады Российской академии наук. Науки о жизни. 2020;494(1):486-490.

38. Антипова Т.А., Логвинов И.О., Деев И.Е., и др. Фармакогенетический анализ взаимодействия низкомолекулярного миметика BDNF дипептида ГСБ-106 с Trk рецепторами. Доклады Российской академии наук. Науки о жизни. 2023;511:391-394.

39. Тарасюк А.В., Мезенцев Ю.В., Гнеденко О.В., и др. Исследование взаимодействия дипептидного миметика нейротрофина BDNF ГСБ-106 с тирозинкиназным рецептором TrkB с помощью технологии поверхностного плазмонного резонанса. Фармакокинетика и Фармакодинамика. 2022;4:50-54.

40. Середенин С.Б., Воронина Т.А., Гудашева Т.А., и др. Антидепрессивный эффект оригинального низкомолекулярного миметика BDNF, димерного дипептида ГСБ-106. Acta Naturae. 2013;5(4(19)): 116-120.

41. Поварнина П.Ю., Гарибова Т.Л., Гудашева Т.А., Середенин С.Б. Дипептидный миметик мозгового нейротрофического фактора обладает свойствами антидепрессанта при пероральном введении. Acta Naturae. 2018;10(3(38)):88-91.

42. Willner P. The chronic mild stress (CMS) model of depression: History, evaluation and usage. Neurobiol Stress. 2016;6:78-93. doi: 10.1016/j.ynstr.2016.08.002.

43. Vakhitova YV, Kalinina TS, Zainullina LF, et al. Analysis of Antidepressant-like Effects and Action Mechanisms of GSB-106, a Small Molecule, Affecting the TrkB Signaling. Int J Mol Sci. 2021;22(24):13381. doi: 10.3390/ijms222413381.

44. Патент РФ №2697254 C2, 2019.

45. Hollis F, Kabbaj M. Social defeat as an animal model for depression. ILAR J. 2014;55(2):221-32. doi: 10.1093/ilar/ilu002.

46. Поварнина П.Ю., Таллерова А.В., Межлумян А.Г., и др. Антидепрессивная активность димерного дипептидного миметика BDNF ГСБ-106 при однократном пероральном введении на модели социального стресса у мышей. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2020;83(4):3-7.

47. Gudasheva TA, Tallerova AV, Mezhlumyan AG, et al. Low-Molecular Weight BDNF Mimetic, Dimeric Dipeptide GSB-106, Reverses Depressive Symptoms in Mouse Chronic Social Defeat Stress. Biomolecules. 2021;11(2):252. doi: 10.3390/biom11020252.

48. Miller AH, Raison CL. The role of inflammation in depression: from evolutionary imperative to modern treatment target. Nat Rev Immunol. 2016 Jan;16(1):22-34. doi: 10.1038/nri.2015.5.

49. O'Connor JC, Lawson MA, André C, et al. Lipopolysaccharideinduced depressive-like behavior is mediated by indoleamine 2,3-dioxygenase activation in mice. Mol Psychiatry. 2009;14(5):511-22. doi: 10.1038/sj.mp.4002148.

50. Remus JL, Dantzer R. Inflammation Models of Depression in Rodents: Relevance to Psychotropic Drug Discovery. Int J Neuropsychopharmacol. 2016 Sep 21;19(9):pyw028. doi: 10.1093/ijnp/pyw028.

51. Zhang JC, Wu J, Fujita Y, et al. Antidepressant effects of TrkB ligands on depression-like behavior and dendritic changes in mice after inflammation. Int J Neuropsychopharmacol. 2014;18(4):pyu077. doi: 10.1093/ijnp/pyu077.

52. Таллерова А.В., Межлумян А.Г., Яркова М.А., и др. Эффекты оригинальных соединений ГСБ-106, ГМЛ-3 и ГЗК-111 на экспериментальной модели ангедонии, индуцированной липополисахаридом. Химико-фармацевтический журнал. 2021;55(2):3-7.

53. Song X, Vilares I. Assessing the relationship between the human learned helplessness depression model and anhedonia. PLoS One. 2021;16(3):e0249056. doi: 10.1371/journal.pone.0249056.

54. Гарибова Т.Л., Крайнева В.А., Котельникова С.О., и др. Поведенческие эффекты димерного дипептидного миметика BDNF ГСБ-106 на модели депрессивно-подобного состояния у крыс. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2020;169(2):252-256.

55. Mezhlumyan AG, Tallerova AV, Povarnina PY, et al. Antidepressant-like Effects of BDNF and NGF Individual Loop Dipeptide Mimetics Depend on the Signal Transmission Patterns Associated with Trk. Pharmaceuticals (Basel). 2022;15(3):284. doi: 10.3390/ph15030284.

56. Yang T, Nie Z, Shu H, et al. The Role of BDNF on Neural Plasticity in Depression. Front Cell Neurosci. 2020;14:82. doi: 10.3389/fncel.2020.00082.

57. Chakrapani S, Eskander N, De Los Santos LA, et al. Neuroplasticity and the Biological Role of Brain Derived Neurotrophic Factor in the Pathophysiology and Management of Depression. Cureus. 2020;12(11):e11396. doi: 10.7759/cureus.11396.

58. Gudasheva TA, Povarnina PY, Seredenin SB. Dipeptide Mimetic of the Brain-derived Neurotrophic Factor Prevents Impairments of Neurogenesis in Stressed Mice. Bull Exp Biol Med. 2017;162(4):454-457. doi: 10.1007/s10517-017-3638-9.

59. Алексеева С.В., Сорокина А.В., Волкова А.В., и др. Исследование острой и хронической токсичности готовой лекарственной формы дипептидного миметика мозгового нейротрофического фактора ГСБ-106. Фармакокинетика и фармакодинамика. 2019;2:46-49.

60. Жердев В.П., Колыванов Г.Б., Литвин А.А., и др. Фармакокинетика дипептидного миметика BDNF ГСБ-106 у крыс. Фармакокинетика и фармакодинамика. 2019;1:37-43.

61. Колыванов Г.Б., Жердев В.П., Грибакина О.Г., и др. Сравнительная доклиническая фармакокинетика и биодоступность таблетированной лекарственной формы антидепрессанта ГСБ-106. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2019;167(5):577-580.

62. Гудашева Т.А., Константинопольский М.А., Тарасюк А.В., и др. Дипептидный миметик 4-й петли мозгового нейротрофического фактора обладает анальгетической активностью. Доклады Академии Наук. 2019;485(3):366-369.

63. Groth R, Aanonsen L. Spinal brain-derived neurotrophic factor (BDNF) produces hyperalgesia in normal mice while antisense directed against either BDNF or trkB, prevent inflammation-induced hyperalgesia. Pain. 2002;100(1-2):171-81. doi: 10.1016/s0304-3959(02)00264-6.

64. Marcos JL, Galleguillos D, Pelissier T, et al. Role of the spinal TrkB-NMDA receptor link in the BDNF-induced long-lasting mechanical hyperalgesia in the rat: A behavioural study. Eur J Pain. 2017;21(10):1688-1696. doi: 10.1002/ejp.1075.

65. Siuciak JA, Altar CA, Wiegand SJ, Lindsay RM. Antinociceptive effect of brain-derived neurotrophic factor and neurotrophin-3. Brain Res. 1994;633(1-2):326-30. doi: 10.1016/0006-8993(94)91556-3.

66. Merighi A, Salio C, Ghirri A, et al. BDNF as a pain modulator. Prog Neurobiol. 2008;85(3):297-317. doi: 10.1016/j.pneurobio.2008.04.004.

67. Bekinschtein P, Cammarota M, Katche C, et al. BDNF is essential to promote persistence of long-term memory storage. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008;105(7):2711-6. doi: 10.1073/pnas.0711863105.

68. Bechara RG, Lyne R, Kelly ÁM. BDNF-stimulated intracellular signalling mechanisms underlie exercise-induced improvement in spatial memory in the male Wistar rat. Behav Brain Res. 2014;275:297-306. doi: 10.1016/j.bbr.2013.11.015.

69. Поварнина П.Ю., Никифоров Д.М., Котельникова С.О., и др. Ноотропная активность дипептидного миметика мозгового нейротрофического фактора ГСБ-106. Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 2020;23(1):16-22.

70. Schäbitz WR, Steigleder T, Cooper-Kuhn CM, et al. Intravenous brain-derived neurotrophic factor enhances poststroke sensorimotor recovery and stimulates neurogenesis. Stroke. 2007;38(7):2165-72. doi: 10.1161/STROKEAHA.106.477331.

71. Jeong CH, Kim SM, Lim JY, et al. Mesenchymal stem cells expressing brain-derived neurotrophic factor enhance endogenous neurogenesis in an ischemic stroke model. Biomed Res Int. 2014;2014:129145. doi: 10.1155/2014/129145.

72. Chen HH, Zhang N, Li WY, et al. Overexpression of brain-derived neurotrophic factor in the hippocampus protects against post-stroke depression. Neural Regen Res. 2015;10(9):1427-32. doi: 10.4103/1673-5374.165510.

73. Luo L, Li C, Du X, et al. Effect of aerobic exercise on BDNF/proBDNF expression in the ischemic hippocampus and depression recovery of rats after stroke. Behav Brain Res. 2019;362:323-331. doi: 10.1016/j.bbr.2018.11.037.

74. El-Tamawy MS, Abd-Allah F, Ahmed SM, et al. Aerobic exercises enhance cognitive functions and brain derived neurotrophic factor in ischemic stroke patients. NeuroRehabilitation. 2014;34(1):209-13. doi: 10.3233/NRE-131020.

75. Krafft PR, Bailey EL, Lekic T, et al. Etiology of stroke and choice of models. Int J Stroke. 2012;7(5):398-406. doi: 10.1111/j.1747-4949.2012.00838.x.

76. Fluri F, Schuhmann MK, Kleinschnitz C. Animal models of ischemic stroke and their application in clinical research. Drug Des Devel Ther. 2015;9:3445-54. doi: 10.2147/DDDT.S56071.

77. Gudasheva TA, Povarnina P, Logvinov IO, et al. Mimetics of brain-derived neurotrophic factor loops 1 and 4 are active in a model of ischemic stroke in rats. Drug Des Devel Ther. 2016;10:3545-3553. doi: 10.2147/DDDT.S118768.

78. Back T, Schüler OG. The natural course of lesion development in brain ischemia. Acta Neurochir Suppl. 2004;89:55-61. doi: 10.1007/978-3-7091-0603-7_7. PMID: 15335101.

79. Gudasheva TA, Povarnina PY, Antipova TA, et al. Neuroregenerative Activity of the Dipeptide Mimetic of Brain-derived Neurotrophic Factor GSB-106 Under Experimental Ischemic Stroke. CNS Neurol Disord Drug Targets. 2021;20(10):954-962. doi: 10.2174/1871527320666210525090904.

80. Cuartero MI, García-Culebras A, Torres-López C, et al. Post-stroke Neurogenesis: Friend or Foe? Front Cell Dev Biol. 2021;9:657846. doi: 10.3389/fcell.2021.657846.

81. Woitke F, Ceanga M, Rudolph M, et al. Adult hippocampal neurogenesis poststroke: More new granule cells but aberrant morphology and impaired spatial memory. PLoS One. 2017;12(9):e0183463. doi: 10.1371/journal.pone.0183463.

82. Niv F, Keiner S, et al. Aberrant neurogenesis after stroke: a retroviral cell labeling study. Stroke. 2012;43(9):2468-75. doi: 10.1161/STROKEAHA.112.660977.

83. Cuartero MI, de la Parra J, Pérez-Ruiz A, et al. Abolition of aberrant neurogenesis ameliorates cognitive impairment after stroke in mice. J Clin Invest. 2019;129(4):1536-1550. doi: 10.1172/JCI120412.

84. Povarnina PY, Antipova TA, Logvinov IO, et al. Сhronically Administered BDNF Dipeptide Mimetic GSB-106 Prevents the Depressive-like Behavior and Memory Impairments after Transient Middle Cerebral Artery Occlusion in Rats. Curr Pharm Des. 2023;29(2):126-132. doi: 10.2174/1381612829666230103161824.