Сравнительная оценка параметров безопасности на доклиническом и клиническом этапах исследования лекарственного препарата Реамберин® (ООО «НТФФ «ПОЛИСАН»)

Актуальность. Интерпретация данных доклинических испытаний лекарственных средств имеет принципиальное значение. Кор­ректность экстраполяции данных, полученных на животных, на человека обусловлены, в том числе, качественным и количественным разнообразием тестируемых систем, регистрируемых параметров и подходов к их интерпретации, а также статистических методов при определении возможного риска для человека.

Цель. Сравнительная оценка параметров безопасности и переносимости, полученных в ходе доклинического и клинического ис­следования лекарственного препарата Реамберин® (ООО «НТФФ «ПОЛИСАН»), и выработка подходов к совершенствованию процессов планирования клинических исследований по оценке безопасности и переносимости с учётом результатов доклинических исследований.

Материалы и методы. Был проведён сравнительный анализ параметров безопасности, возникших в ходе клинического исследования с участием здоровых добровольцев, и отклонений от контрольных уровней клинико-лабораторных показателей, установленных на этапе доклинического исследования на беспородных крысах и кроликах породы шиншилла лекарственного препарата с международным непатентованным наименованием (МНН) - меглюмина натрия сук­цинат (торговое наименование (ТН) Реамберин® (ООО «НТФФ «ПОЛИСАН»)).

Результаты. Установлены однонаправленные отклонения от нормальных (контрольных) значений, выявленные единичные случаи нежелательные явления у добровольцев (повышение активности печёночных трансаминаз, изменения артериального давления), которые не соотносились с данными доклинического исследования. Количество сопоставляемых показателей у лабораторных животных, для которых были установлены статистически значимые различия между опытными и контрольными группами, значительно превышало численность признаков в виде НЯ у добровольцев.

1. Наркевич И.А., Немятых О.Д., Басакина И.И., Сиукаева Д.Д. Фармацевтическая разработка лекарственных препаратов для педиа-трической практики: фундаментальные основы и специфические особенности. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2016;16(3):194—201.

2. ГОСТ Р 56699-2015 от 1 июля 2016. «Лекарственные средства для медицинского применения. Доклинические исследования безопасности биотехнологических лекарственных препаратов. Общие реко-мендации». URL: https://files.stroyinf.ru/Data2/1/4293758/4293758351.pdf. Ссылка активна на 11.07.2022.

3. Ich.org [Internet]. The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use. Available from: [cited 2022 Jul 11] https://www.ich.org/

4. Хельсинкская декларация всемирной медицинской ассоциации.

5. Решение Коллегии Евразийской экономической комиссии от 26 ноября 2019 г. № 202 «Об утверждении Руководства по доклиническим исследованиям безопасности в целях проведения клинических исследований и регистрации лекарственных препаратов». URL: https://www.alta.ru/tamdoc/19kr0202. Ссылка актив¬на на 11.07.2022.

6. ГОСТ Р 56701-2015. «Национальный стандарт Российской Фе-дерации. Лекарственные средства для медицинского применения. Руководство по планированию доклинических исследований безопас-ности с целью последующего проведения клинических исследований и регистрации лекарственных средств». URL: https:// www.alta.ru/tamdoc/19kr0202. Ссылка активна на 11.07.2022

7. Ema.europa.eu [Internet]. Concept paper on the Need for Revision of the note for Guidance on Photosafety testing (CPMP/SWP/398/01), EMEA/CHMP/ SWP/ 534549/2007; January 2008 [cited 2022 Jul 11]. Available from: https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/concept-paper-need-revision-note-guidance-photosafety-testing_en.pdf

8. Ema.europa.eu [Internet]. Concept paper on the Need for Revision of the Guideline on non-clinical local tolerance testing of medicinal products (CPMP/SWP/2145/00), EMA/CHMP/ SWP/708666/2010; July 2011 [cited 2022 Jul 11]. Available from: https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/concept-paper-need-revision-guideline-non-clinical-local-tolerance-testing-medicinal-products_en.pdf

9. Ema.europa.eu [Internet]. ICH S2(R1) Guidance on Genotoxicity testing and data interpretation for pharmaceuticals intended for human use; November 2011 2011 [cited 2022 Jul 11]. Available from: https://www.ema. europa.eu/en/ich-s2-r1-genotoxicity-testing-data-interpretation-pharmaceuticals-intended-human-use

10. Guidance for Industry. Assessment of Abuse Potential of Drugs. Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER); January 2010

11. Ema.europa.eu [Internet]. Overview of comments received on draft guideline on the need for non-clinical testing in juvenile animals of human pharmaceuticals for paediatric indications Doc. ref. EMEA/425007/2007; May 2009 [cited 2022 Jul 11]. Available from:https://www.ema.europa.eu/en/documents/other/overview-comments-received-draft-guideline-need-non-clinical-testing-juvenile-animals-human_en.pdf

12. Ema.europa.eu [Internet]. The International Conference on Harmonisation. Guidance on Nonclinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials and Marketing Authorization for Pharmaceuticals (ICH M3(R2)). 2009 [cited 2022 Jul 11]. Available from: https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/ich-guideline-m3r2-non-clinical-safety-studies-conduct-human-clinical-trials-marketing-authorisation_en.pdf

13. Ema.europa.eu [Internet]. The International Conference on Harmonisation. Preclinical Safety Evaluation of Biotechnology-Derived Pharmaceuticals (ICH S6(R1)). 2011 [cited 2022 Jul 11]. Available from: https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/ich-s6r1-preclinical-safety-evaluation-biotechnology-derived-pharmaceuticals-step-5_en.pdf

14. Вольская Е. Модернизация управления сферой клинических исследований в Евросоюзе. Ремедиум. 2015;6-14.

15. Сыраева Г.И., Колбин А.С., Матвеев А.В. Панежина В.С а. Сравнительный обзор методологий оценки стоимости нежелательных лекарственных реакций в Российской Федерации и Бразилии. Фармация и фармакология. 2020;8(5):336-344. DOI: 10.19163/2307¬9266-2020-8-5-336-344

16. Постановление Главного государственного санитарного врача РФ от 29.08.2014 г. № 51 об утверждении СП 2.2.1.3218-14 «Санитарно-эпидемиологические требования к устройству, оборудованию и содержанию экспериментально-биологических клиник (вивариев). URL: https://34.rospotrebnadzor.ru/content/282/6555. Ссылка активна на 11.07.2022.

17. Европейская конвенция по защите позвоночных животных. Страсбург, 1986 г. [European Convention for the Protection of Vertebrate Animals. (In Russ).]. URL: https://www.academpharm.ru/images/upload/ru/1241/evropeskaya_konvenciya_ETS123.pdf Ссылка активна на 11.07.2022.

18. ГОСТ Р 53434-2009 Национальный стандарт Российской Федерации «Принципы надлежащей лабораторной практики». [GOST R 53434-2009 National standard of the Russian Federation «Principy nadlezhashchej laboratornoj praktiki» (In Russ).]. URL: https://meganorm.ru/Data/486/48600.pdf Ссылка активна на 11.07.2022.

19. Приказ Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации от 23 августа 2010 г. № 708н «Об утверждении правил лабораторной практики».URL: https://www.garant.ru/products/ipo/prime/doc/12079613. Ссылка активна на 11.07.2022.

20. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств / под ред. А.Н. Миронова. Часть первая. М.: Гриф и К; 2012. 944 с.

21. Отчет о результатах клинического исследования по теме: «Открытое, рандомизированное исследование безопасности, переноси¬мости препарата Реамберин®, 1,5%, раствор для инфузий (ООО «НТФФ «ПОЛИСАН») при однократном внутривенном инфузионном введе¬нии препарата в различных дозировках и с различной скоростью здоровым добровольцам, и фармакокинетики препарата Реамберин®, 1,5%, раствор для инфузий (ООО «НТФФ «ПОЛИСАН») при одно¬кратном внутривенном инфузионном введении препарата объемом 2000 мл со скоростью 10 мл/мин у здоровых добровольцев», Санкт-Петербург, 2019.

22. Енгалычева Г.Н., Сюбаев Р.Д., Меркулов В.А., Васильев А.Н. Анализ результатов доклинических исследований безопасности ле-карственных средств. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. 2013;(2):9—11.

23. Ema.europa.eu [Internet]. Concept paper on the Need for Revision of the Position on the Replacement of Animal Studies by in vitro Models (CPMP/SWP/728/95), EMA/CHMP/ SWP/169839/2011; March 2011 [cited 2022 Jul 11]. Available from: https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/revised-concept-paper-need-revision-position-replacement-animal-studies-vitro-models_en.pdf

24. Трахтенберг И.М., Сова Р.Е., Шефтель В.О., Оникиенко Ф.А. Проблема нормы в токсикологии (современные представления и методические подходы, основные параметры и константы) / под ред. И.М. Трахтенберга. М.: Медицина; 1991. 208 с

25. Абрашова Т.В., Гущин Я.А., Ковалева М.А., Рыбакова А.В., Селезнева А.И., Соколова А.П., Ходько С.В. Справочник. Физиологические, биохимические и биометрические показатели нормы экспериментальных животных / под ред. Макарова В.Г., Макаровой М.Н. СПб.: Изд-во «ЛЕМА», 2013