Изучение эффектов диазепама на асцитную карциному Эрлиха и тревожные реакции у мышей самцов популяции SHK

   Актуальной проблемой является коморбидность злокачественных опухолей и аффективных расстройств. Известно о неблагоприятном влиянии некоторых психотропных лекарственных средств на злокачественные опухоли и метастазирование, в эксперименте установлена связь нейромедиаторов с опухолями. Известно свойство диазепамa стимулировать рост асцитной карциномы Эрлиха в эксперименте на мышах.

   Целью настоящего исследования явилось изучение роли бензодиазепиновых рецепторных сайтов разной локализации в стимулирующем влиянии диазепама на карциному Эрлиха. При использовании фармакологических анализаторов бензодиазепинового сайта центрального ГАМКА рецептора флумазенила (5 мг/кг, подкожно) и блокатора митохондриального транспортного белка 18 кДа соединения PK11195 (5 мг/кг, подкожно) были изучены эффекты диазепама (0,03 и 3,0 мг/кг, интрагастрально) на развитие асцитной карциномы Эрлиха и ориентировочно-исследовательскую реакцию в тесте «открытое поле» на мышах самцах популяции SHK. Установлено, что диазепам в дозе 0,03 мг/кг, но не в дозе 3 мг/кг, увеличивает клеточность опухолевого выпота. Вместе с тем, диазепам в обеих изученных дозах вызывает увеличение периферической двигательной активности у мышей, что указывает на усиление тревожных реакций. Установлено, что флумазенил, но не PK11195, ослабляет стимулирующий эффект диазепама на асцитную карциному Эрлиха и ингибирует про-анксиогенное действие малой дозы диазепама. Полученные результаты позволяют сделать вывод об отсутствии ассоциативной связи между проопухолевым действием диазепама и его влиянием на тревожные реакции, но при этом не исключать участие центральных механизмов в стимулирующем эффекте низких доз бензодиазепина на опухоль.

1. Bray F., Jemal A., Grey N., Ferlay J., Forman D. Global Cancer transitions according to the Human Development Index (2008–2030): a population-based study. Lancet Oncol. 2012; 13 (8): 790–801. DOI: 10.1016/S1470-2045(12)70211-5.

2. Mehnert A., Brahler E., Faller H., et al. Four-week prevalence of mental disorders in patients with cancer across major tumor entities. J Clin Oncol. 2014; 32 (31): 3540–3546. DOI: 10.1200/JCO.2014.56.0086.

3. Prasad S. M., Eggener S. E., Lipsitz S. R., Irwin M. R., Ganz P. A., Hu J. U. Effect of depression on diagnosis, treatment, and mortality of men with clinically localized prostate cancer. J Clin Oncol. 2014;32(23):2471–2478. DOI: 10.1200/JCO.2013.51.1048

4. Capo-Ramos D. E., Gao Y., Check D. P., Goldin L. R. et al. Mood disorders and risk of lung cancer in the EAGLE case-control study and in the U. S. veterans affairs inpatient cohort. PLoS One. 2012;7(8);e42945. DOI: 10.1371/journal.pone.0042945.

5. Cole S. W. Nervous system regulation of the cancer genome. Brain Behav Immun. 2013; 30 Suppl (Suppl): S10-8. DOI: 10.1016/j.bbi.2012.11.008.

6. Lutgendorf S. K., Sood A. K. Biobehavioral factor and cancer progression: physiological pathways and mechanisms. Psychosom Med. 2011; 73 (9): 724–730. DOI: 10.1097/PSY.0b013e318235be76.

7. Chen S. H., Zhang B. Y., Zhou B., Zhu C. Z., Sun L. Q., Feng Y. J. Perineural invasion of cancer: a complex crosstalk between cells and molecules in the perineural niche. Am J Cancer Res. 2019; 9 (1): 1–21.

8. Magnon C., Hall S. J., Lin J., Xue X. et al. Autonomic nerve development contributes to prostate cancer progression. Science. 2013; 341 (6142): 1236361. DOI: 10.1126/science.1236361.

9. Ayala G. E., Dai H., Powell M., Li R. et al. Cancer-related axonogenesis and neurogenesis in prostate cancer. Clin Cancer Res. 2008; 14 (23): 7593–7603. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-08-1164.

10. Liebig C., Ayala G., Wilrs J. A., Berger D. H. et al. Perineural invasion in cancer. Cancer. 2009; 115 (15): 3379–33791. DOI: 10.1002/cncr.24396.

11. Kowalski P. J., Paulino A. F. Perineural invasion in adenoid cystic carcinoma: Its causation/promotion by brain-derived neurotrophic factor. Hum Pathol. 2002; 33 (9): 933–936. DOI: 10.1053/hupa.2002.128249.

12. Okada Y., Takeyama H., Sato M., Morikawa M. et al. Experimental implication of celiac ganglionotropic invasion of pancreatic-cancercells bearing c-ret proto-oncogene with reference to glial-cell-line-derived neurotrophic factor (GDNF). Int J Cancer. 1999; 81 (1): 67–73. DOI: 10.1002/(sici)1097-0215(19990331)81:1<67::aid-ijc13>3.0.co;2-v

13. Dewi T. J., Verhaagen J. Role of semaphorings in the adult nervous system. Prog Neurobiol. 2003; 71 (2-3): 249–267. DOI: 10.1016/j.pneurobio.2003.06.001.

14. Laconi E. et al. Early exposure to restraint stress enhances chemical carcinogenesis in rat liver. Cancer Lett. 2000; 161 (2): 215–220. DOI: 10.1016/s0304-3835(00)00621-2.

15. Melamed R., Rosenne E., Shakhar K., Schwartz Y., Abudarham N., Ben-Eliyahu S. Marginating pulmonary-NK activity and resistance to experimental tumor metastasis: suppression by surgery and the prophylactic use of a beta-adrenergic antagonist and a prostaglandin synthesis inhibitor. Brain Behav Immun. 2005; 19 (2): 114–126. DOI: 10.1016/j.bbi.2004.07.004.

16. Dhabhar F. S., McEwen B. S. Stress-induced enhancement of antigen-specific cell-mediated immunity. J Immunol. 1996; 156 (7): 2608–2615.

17. Kalinichenko V. V., Mokyr M. B., Graf L. H. Jr., Coh1991en RL, Chambers DA. Norepinephrine-mediated inhibition of antitumor cytotoxic T lymphocyte generation involves a beta-adrenergic receptor mechanism and decreased TNF-alpha gene expression. J Immunol. 1999 Sep 1; 163 (5): 2492–2499. PMID: 10452985.

18. Andersen B. L. et al. Stress and immune responses after surgical treatment for regional breast cancer. J Natl Cancer Inst. 1998; 90 (1): 30–36. DOI: 10.1093/jnci/90.1.30

19. Badino G. R., Novelli A., Girardi C., Di Carlo F. Evidence for functional beta-adrenoceptor subtypes in CG-5 breast cancer cell. Pharmacology Research. 1996; 33: 255–260. DOI: 10.1006/phrs.1996.0036.

20. Marchetti B., Spinola P. G., Pelletier G., Labrie F. A potential role for catecholamines in the development and progression of carcinogen-induced mamarry tumors: hormonal control of β-adrenergic receptors and correlation with tumor growth. Steroid Biochem Mol Biol. 1991; 38 (3): 307–320. DOI: 10.1016/0960-0760(91)90102-b.

21. Young St. Z., Bordey A. GABA’s control of stem and cancer cell proliferation in adult neural and peripheral niches. Physiology (Bethesda). 2009; 24: 171–185. DOI: 10.1152/physiol.00002.2009.

22. Sarrouihe D., Clarhaut J., Defamie N., Mesnil M. Serotonin and cancer: what is the link? Curr Mol Med. 2015; 15 (1): 62–77. DOI: 10.2174/1566524015666150114113411.

23. Ortego A. A new role of GABA: inhibition of tumor cells migration. Trends Pharmacol Sci. 2003; 24 (4): 151–154. DOI: 10.1016/S0165-6147(03)00052-X.

24. Iacovelli L., Arcella A., Battaglia G., Pazzaglia S., Aronica E., Spinsanti P., Caruso A., De Smaele E., Saran A., Gulin Ao, D'Onofrio M., Giangaspero F., Nicoletti F. Pharmacological activation of mGlu4 metabotropic glutamate receptors inhibits the growth of medulloblastomas. J Neurosci. 2006; 26 (32): 8388–8397. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.2285-06.2006.

25. Iqbal U., Nguyen P. A., Syed-Abdul S., Yang H. C., Huang C. W., Jian W. S., Hsu M. H., Yen Y., Li Y. J. Is long-term use of benzodiazepine a risk for cancer? Medicine (Baltimore). 2015; 94 (6): e483. DOI: 10.1097/MD.0000000000000483

26. Wernli K. J., Hampton J. M., Trentham-Dietz A., Newcomb P. Antidepressant medication use and breast cancer risk. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2009; 18 (4): 284–290. DOI: 10.1002/pds.1719.

27. Varga B., Markó K., Hádinger N., Jelitai M., Demeter K., Tihanyi K., Vas A., Madarász E. Translocator protein (TSPO 18kDa) is expressed by neural stem and neuronal precursor cells. Neurosci Lett. 2009; 462 (3): 257–262. DOI: 10.1016/j.neulet.2009.06.051.

28. Sakai M., Fonseca E. S., Dagli M. L., Palermo-Neto J. Diazepam effects on Ehrlich tumor growth and macrophage activity in mice. Life Sci. 2006; 78 (16): 1777–1783. DOI: 10.1016/j.lfs.2005.08.015.

29. Sakai M., Ferraz-de-Paula V., Pinheiro M. L., Ribeiro A., Quinteiro-Filho W. M., Rone M. B., Martinez-Arguelles D. B., Dagli M. L., Papadopoulos V., Palermo-Neto J. Translocator protein (18 kDa) mediates the pro-growth effects of diazepam on Ehrlich tumor cells in vivo. Eur J Pharmacol. 2009; 626 (2-3): 131–138. DOI: 10.1016/j.ejphar.2009.09.036.

30. Stepień H., Agro A., Padol I., Stanisz A. Inhibitory effect of diazepam on human natural killer activity in vitro. Cytobios. 1994; 77 (310): 131–136.

31. Hardwick M., Fertikh D., Culty M., Li H., Vidic B., Papadopoulos V. Peripheral-type benzodiazepine receptor (PBR) in human breast cancer: correlation of breast cancer cell aggressive phenotype with PBR expression, nuclear localization, and PBR-mediated cell proliferation and nuclear transport of cholesterol. Cancer Res. 1999; 59 (4): 831–842.

32. Ikezaki K., Black K. L. Stimulation of cell growth and DNA synthesis by peripheral benzodiazepine. Cancer Lett. 1990; 49 (2): 115–120. DOI: 10.1016/0304-3835(90)90146-o.

33. Kletsas D., Li W., Han Z., Papadopoulos V. Peripheral-type benzodiazepine receptor (PBR) and PBR drug ligands in fibroblast and fibrosarcoma cell proliferation: role of ERK, c-Jun and ligand-activated PBR-independent pathways. Biochem Pharmacol. 2004; 67 (10): 1927–1932. DOI: 10.1016/j.bcp.2004.01.021.

34. Кудряшов Н. В. Влияние острого плавательного стресса на поведенческие и нейрохимические эффекты производного пиразоло [C] пиридина ГИЖ-72 и диазепама у мышей BALB/c и C57BL/6 / Н. ВА. Кудряшов [и др.] // Российский физиологический журнал им. Сеченова. – 2021/ – 107 (8): 973–995. [Kudryashov N. V., Naplekova P. L., Volkova A. V. et al. The influence of acute swimming stress on the behavioral and neurochemical effects of pyrazole[C]pyridine derivative GIZH-72 and diazepam in BALB/C and C57BL/6 mice. Rossiyskiy fiziologicheskiy zhurnal im I. M. Sechenova. 2021; 107 (8): 973–995. (In Russ).]. DOI: 10.31857/S0869813921080082.

35. Amerio A, Gálvez J. F., Odone A., Dalley A. D., Ghaemi S. N. Carcinogenicity of psychotropic drugs: A systematic review of US Food and Drug Administration–required preclinical in vivo studies. Aust N Z J Psychiatry. 2015; 49 (8): 686–696. DOI: 10.1177/0004867415582231.