Межлекарственные взаимодействия у новых противоэпилептических препаратов: фокус на перампанел и зонисамид

Введение

Противоэпилептические препараты (ПЭП) являются основой лечения эпилепсии, при этом эффективность монотерапии ПЭП в лечении эпилепсии является достоверно доказанной и обычно достигает результата примерно у 6070% вновь диагностированных пациентов, позволяя эффективно контролировать приступы [11, 21]. Переход на альтернативную монотерапию ПЭП приведёт к эффективному контролю приступов у 50% из оставшихся 30-ф40% пациентов; остальным пациентам неизбежно назначают политерапию ПЭП, в попытке более эффективно контролировать приступы. Однако, политерапия ПЭП может привести к межлекарственному взаимодействию [17].

ПЭП, как терапевтический класс препаратов, связаны с большим числом лекарственных взаимодействий.

Многие взаимодействия приводят к неблагоприятным клиническим последствиям, вследствие либо их частоты и/или их степени. Было опубликовано множество обзоров взаимодействий с участием ПЭП [5, 8, 17, 18, 20]. Тем не менее, следует отметить, что по сравнению с ПЭП первого поколения (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, примидон и вальпроат), новые ПЭП второго и третьего поколения менее склонны к взаимодействию и это можно объяснить тем, что они не обладают выраженной способностью к индукции или торможению печёночных ферментов [8, 16]. Кроме того, многие из новых ПЭП не подвергаются метаболизму в печени, но вместо этого выводятся почками в неизменном виде, и это также приводит к меньшей склонности к участию в метаболических взаимодействиях.

Когда все новые ПЭП проходят первичную регистрацию в качестве вспомогательного метода лечения, предпринимаются значительные усилия для определения их склонности к взаимодействию с другими уже зарегистрированными ПЭП и прочими неПЭП. Это достигается несколькими способами:

• у добровольцев или пациентов изучают конкретные комбинации препаратов, как правило, с использованием дизайна открытого исследования;
• путём использования популяционных фармакокинетических данных, полученных из клинических исследований препарата фазы II и фазы III;
• для тех ПЭП, которые подвергаются метаболизму в печени, идентифицируют ответственные изоферменты с тем, чтобы обеспечить прогноз взаимодействий.

На сегодняшний день большинство клинически значимых взаимодействий ПЭП представляет собой индукцию или торможение печёночного метаболизма препаратов [9]. Иногда также вовлекаются другие механизмы (например, желудочнокишечное всасывание; вытеснение из связывания с белками, в первую очередь, из связывания с альбумином плазмы и выведение, обычно почками). Также иногда наблюдаются фармакодинамические взаимодействия.

Целью данной статьи является описание фармакокинетических и фармакодинамических взаимодействий, выявленных для новых ПЭП, зарегистрированных в РФ в 2013 г. — перампанел и зонисамид. Для этих 2 новых ПЭП будут описаны их фармакокинетические и фармакодинамические взаимодействия с другими одновременно применяемыми ПЭП.

Представленные в данной статье фармакокинетические взаимодействия описаны с точки зрения изменения клиренса, периода полувыведения и площади под кривой концентрациявремя (AUC). Тем не менее, по мере возможности, взаимодействия также описаны с точки зрения изменения концентрации ПЭП в плазме крови (также известной как концентрация в крови), т.е. изменения их концентраций являются отражением фармакокинетических характеристик препарата и профилей эффективности и безопасности.

В табл.1 представлены сводные данные по фармакокинетическим взаимодействиям, которые могут возникнуть между новыми ПЭП (перампанел и зонисамид) и совместно назначаемыми ПЭП с точки зрения изменения концентрации в плазме крови, и является ли увеличение или снижение стойким и клинически значимым или, как правило, является нестойким, и не имеет большого клинического значения.

В табл. 2 приведён краткий обзор двух новых ПЭП (перампанел и зонисамид) с точки зрения их метаболизма, склонности к взаимодействию с другими ПЭП и количества возможных фармакокинетических и фармакодинамических взаимодействий.

1. 1. Перампанел (Файкомпа) был зарегистрирован для клинического применения в России в 2013 году. Дженериков нет. В клинических условиях перампанел применяют в качестве вспомогательной терапии парциальных эпилептических приступов с вторичной генерализацией или без неё у пациентов старше 12 лет. Перампанел является селективным неконкурентным антагонистом αамино3гидрокси5метил4изоксазолпропионовой кислоты (АМРА)типа рецепторов глутамата и снижает возбудимость нейронов [6].
2. 1.1. Фармакокинетические характеристики Перампанел быстро всасывается после приёма

внутрь (T_max    = 0,25-2,0 ч) с биодоступностью около 100%. Его объём распределения составляет 1,1 л/кг и связывание с белками плазмы равно 95%. Перампанел подвергается значительному метаболизму (>98%) в печени, в первую очередь окислению, с последующим глюкуронированием. Основными метаболитами являются гидроксилированный перампанел и различные глюкуронидные конъюгаты. Считается, что изофермент CYP3A4 несёт основную ответственность за гидроксилирование перампанела, хотя также может принимать участие CYP3A52. Приблизительно 2% от введённой дозы перампанела выводится с мочой в неизменённом виде. Значения периода полувыведения перампанела из плазмы крови у взрослых здоровых добровольцев составляют 52129 часов (в среднем 105 часов) после однократной дозы и 6690 часов после приёма многократных доз [19, 22].

Таблица 1

Предполагаемые изменения концентрации в плазме, если противоэпилептический препарат (ПЭП) добавляется к уже существующему ПЭП режиму: взаимодействия с участием новых ПЭП.        

Примечания: ↓ — обычно небольшое (или нестабильное) снижение концентрации в плазме крови; ↑— обычно небольшое (или нестабильное) повышение концентрации в плазме крови.

Таблица 2

Метаболические характеристики противоэпилептических препаратов (ПЭП), их склонности к метаболическому заимодействию, и количество фармакокинетических и фармакодинамических взаимодействий,отнесённых к каждому ПЭП до настоящего времени [16]

1.2. Воздействие на изоферменты

В терапевтических концентрациях перампанел in vitro не оказывает тормозящего воздействия на активность основных CYP или UGT изоферментов, но обладает тормозящим воздействием на CYP2C8 и UGT1A9. Аналогичным образом, перампанел оказывает лишь слабое индуцирующее воздействие на активность CYP2B6 и CYP3A4/5, но не имеет какоголибо индуцирующего воздействия на другие основные CYP или UGT изоферменты [19].

1.3. Потенциал взаимодействия перампанела

Перампанел подвергается экстенсивному метаболизму путём окисления CYP3A4, изоферментом, который подвержен как тормозящим, так и индуцирующим воздействиям. Перампанел слабо влияет на активность некоторых CYP и UGT изоферментов. Таким образом, можно ожидать, что перампанел будет связан с различными фармакокинетическими взаимодействиями. На сегодняшний день были описаны, в общей сложности, 12 фармакокинетических взаимодействий с участием перампанела, но в данной статье будут описаны только те, которые связаны с сопутствующей ПЭП.

1.4. Фармакокинетические взаимодействия с участием перампанела и других ПЭП

1.4.1. Воздействие на перампанел

1.4.1.1. ПЭП, индуцирующие ферменты (карбамазепин, фенитоин). Как подчёркивается в различных кратких резюме отчётов, метаболизм перампанела индуцируется ПЭП, которые являются мощными индукторами CYP3A4 [4, 7, 12]. Сведения основаны на популяционных фармакокинетических данных, полученных из объединённого анализа результатов трёх плацебоконтролируемых исследований перампанела фазы III (до 12 мг/сутки) у 1491 пациентов с парциальными эпилептическими приступами; 770 пациентов были включены в популяционный фармакокинетический анализ. Было выявлено, что фенитоин может увеличить средний клиренс перампанела примерно в два раза, в результате чего средние значения AUC перампанела снижаются на 50%. Аналогично, карбамазепин может увеличить средний клиренс перампанела приблизительно в три раза и снизить средние значения C_max и AUC перампанела на 26 и 67%, соответственно; средние показатели периода полувыведения уменьшаются до 25 часов. Кроме того, в исследовании с участием здоровых добровольцев было показано, что карбамазепин уменьшал концентрацию перампанела в плазме на две трети; другой информации предоставлено не было [19].

1.4.1.2. Окскарбазепин. Популяционные фармакокинетические данные, полученные из совокупного анализа трёх исследований перампанела фазы III (до 12 мг/ сутки) и представленные в кратких резюме отчётов показывают, что окскарбазепин может увеличить средний клиренс перампанела примерно в два раза и уменьшить средние значения AUC перампанела на 50% [4, 7, 12, 19]. 1.4.1.3. Топирамат. Такие же популяционные фармакокинетические данные показывают, что топирамат может увеличить средние значения клиренса препарата перампанел на 20% и уменьшить средние значения AUC перампанела на 20% [4, 7, 12, 19].

1.4.2. Воздействие перампанела

1.4.2.1. Карбамазепин. Согласно наблюдениям популяционного фармакокинетического анализа исследований фазы III перампанел может уменьшать средние концентрации карбамазепина в плазме на 10% [4, 7, 12, 19].

1.4.2.2. Клобазам. При совместном назначении перампанела у пациентов средние концентрации клобазама в плазме уменьшались на 10%. Эти данные получены из популяционного фармакокинетического анализа исследований фазы III [4, 7, 12, 19].

1.4.2.3. Ламотриджин. При совместном назначении перампанела у пациентов средние концентрации ламотриджина в плазме снижались на 10%. Эти данные получены из популяционного фармакокинетического анализа исследований фазы III [4, 7, 12, 19].

1.4.2.4. Мидазолам. У здоровых добровольцев было исследовано воздействие перампанела в дозе 6 мг один раз в сутки (на протяжении 20 дней) на фармакокинетику мидазолама; никакой другой информации не предоставлено [19]. Средние значения AUC мидазолама в плазме снижались на 13%.

1.4.2.5. Окскарбазепин. Согласно наблюдениям популяционного фармакокинетического анализа исследований фазы III перампанел может уменьшать средний клиренс окскарбазепина на 26% и увеличивать средние концентрации окскарбазепина в плазме на 35% [4, 7, 12, 19]. Однако, поскольку не был проведён анализ концентраций в плазме 10гидрокскарбазепина, фармакологически активного метаболита окскарбазепина, потенциальное клиническое значение данного взаимодействия нуждается в дальнейшей оценке.

1.4.2.6. Вальпроевая кислота. Согласно наблюдениям популяционного фармакокинетического анализа исследований фазы III перампанел может уменьшать средние концентрации вальпроевая кислоты в плазме на 10% [4, 7, 12, 19].

1.5. Фармакодинамические взаимодействия перампанела

На сегодняшний день не были зарегистрированы клинически значимые фармакодинамические взаимодействия с участием перампанела.

2. Зонисамид

Зонисамид (Зонегран) был зарегистрирован для клинического применения в России в 2013 году. Дженериков нет.

Зонисамид применяется в качестве монотерапии у взрослых пациентов с парциальными эпилептическими приступами с вторичной генерализацией или без неё, с впервые диагностированной эпилепсией, а также в составе дополнительной терапии у взрослых, подростков и детей с 6 лет с парциальными эпилептическими приступами с вторичной генерализацией или без неё.

Зонисамид действует путём блокирования потенциалзависимых натриевых каналов и удлинения времени инактивации канала [25].

• Фармакокинетические характеристики

Зонисамид быстро всасывается после приёма внутрь, с биодоступностью, равной 90%, T_max = 25 дней. Его объём распределения у взрослых составляет 1,0-1,9 л/кг, а связывание с белками плазмы равно 40%. Зонисамид подвергается умеренному метаболизму в печени, в первую очередь, ацетилированию с образованием Nацетил зонисамида (20%) и восстановлению с образованием 2сульфамоил ацетилфенола (50%), причём последний впоследствии подвергается глюкуронированию. CYP3A4 отвечает за восстановление зонисамида до 2-сульфамоил ацетилфенола. Приблизительно 30% от введённой дозы зонисамида выводится с мочой в неизменённом виде. Значения периода полувыведения зонисамида из плазмы крови у взрослых составляют 50-70 часов [16].

• Воздействие на изоферменты

Несмотря на то, что зонисамид in vitro не оказывает тормозящего воздействия на активность CYP1A2, CYP2D6 и CYP3A4, в терапевтических концентрациях он действительно тормозит активность CYP2C19, CYP2C9, CYP2A6 и CYP2E1 [16]. Какиелибо данные об индукционном потенциале зонисамида в отношении человеческих CYP или UGT изоферментов in vitro не были опубликованы.

2.3. Потенциал взаимодействия зонисамида

Зонисамид подвергается умеренному метаболизму посредством CYP3A4, изофермента, который подвержен как тормозящим, так и индуцирующим воздействиям. Кроме того, зонисамид ингибирует активность различных изоферментов CYP, и, поэтому можно ожидать, что он будет связан с различными фармакокинетическими взаимодействиями. На сегодняшний день с участием зонисамида были описаны, в общей сложности, пять фармакокинетических взаимодействий, но в данной статье будут описаны только те, которые связаны с сопутствующими ПЭП.

2.4. Фармакокинетические взаимодействия с участием зонисамида и других ПЭП

2.4.1 Воздействие на зонисамид

2. 4.1.1 ПЭП, индуцирующие ферменты (карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал). С помощью открытого исследования с участием 20 пациентов, применявших карбамазепин в виде монотерапии (200 — 2000 мг/сутки, два приёма), которым впоследствии в комбинации был назначен зонисамид (постепенное повышение дозы до 200 мг два раза в сутки в течение 34 дней) было установлено, что карбамазепин усиливает метаболизм зонисамида [23]. Средние значения периода полувыведения зонисамида из плазмы крови составили 36,3 часов по сравнению с 65 часами у не получавших лечение здоровых добровольцев [10]. Значения клиренса при одновременном приёме внутрь составили 0,98 и 0,7 л/ч, соответственно. В открытом исследовании с участием 16 пациентов с эпилепсией (9 мужчин, 7 женщин; в возрасте 29-59 лет) было показано, что фенитоин вызывает аналогичное повышение метаболизма зонисамида [13]. Пациенты принимали фенитоин в постоянной дозе на протяжении всего исследования (200 — 600 мг/сутки, в несколько приёмов), а доза зонисамида постепенно повышалась до 400 мг один раз в сутки в течение, по крайней мере, 14 дней. Средние значения клиренса зонисамида в плазме были равны 1,29 л/ч, в то время как значения периода полувыведения составили 28,3 часов, таким образом, показатели увеличивались и уменьшались, соответственно, по сравнению с исторически установленными значениями, полученными у здоровых добровольцев [13]. Оба этих взаимодействия являются следствием индукции метаболизма зонисамида с помощью CYP3A4 [13, 23]. Интересно, что в ранее проведённом открытом исследовании с участием 12 пациентов (9 мужчин, 3 женщины;

• возрасте 18-41 лет) с эпилепсией, в котором зонисамид (однократная доза 400 мг) добавляли к монотерапии карбамазепином (n = 6; дозы не приведены) и схеме лечения фенитоином (n = 6; дозы не приведены), были зарегистрированы практически идентичные значения периодов полувыведения (36,5 часов для карбамазепина и 27,1 часов для фенитоина) [15].

Единственным отчётом о влиянии фенобарбитала на фармакокинетику зонисамида является сообщение в виде краткого резюме об исследовании у здоровых добровольцев (количество не представлено) [3]. Добровольцы получали фенобарбитал в постоянной дозе с последующей однократной дозой зонисамида; средние значения периода полувыведения зонисамида из плазмы уменьшались до 38 часов, в то время как одновременные значения клиренса при приёме внутрь увеличивались на 27% [3]. Взаимодействие считается следствием индукции метаболизма зонисамида цитохромом CYP3A4.

2. Воздействие зонисамида
3. 4.2.1 Карбамазепин. Первоначальные сообщения возможном влиянии зонисамида на фармакокинетику карбамазепина носили противоречивый характер. В открытом фармакокинетическом исследовании зонисамида у пяти мужчин и пяти женщин с эпилепсией было зарегистрировано устойчивое повышение средних концентраций карбамазепина в плазме после начала терапии зонисамидом (3,44-20,0 мг/кг/сутки) [24], в то время как Browne et al. [2] в сообщении в виде краткого резюме описал, что применение зонисамида не оказывало значимого воздействия на концентрации карбамазепина в плазме. Последующее открытое исследование с дополнительной терапией, посредством которого было изучено влияние зонисамида на фармакокинетику карбамазепина у 16 детей (5 мальчиков и 11 девочек; в возрасте 14,0 ± 6,7 лет) доказало, что средняя концентрация карбамазепина в плазме по отношению к дозе снижалась на 19-23%, а средняя концентрация карбамазепин-эпоксида по отношению к концентрации карбамазепина снижалась на 21-92% [14]. Авторы пришли к заключению, что зонисамид индуцирует метаболизм карбамазепина, таким образом, что достигается повышение концентраций карбамазепин-эпоксида в плазме. В дальнейшем Ragueneau-Majlessi et al. [23] описали открытое исследование с участием 19 пациентов (12 мужчин, 7 женщин; в возрасте 18-55 лет) при монотерапии карбамазепином в постоянной дозе (200 — 2000 мг/сутки, в два приёма), которым затем в комбинации был назначен зонисамид (постепенное повышение до 200 мг два раза в сутки в течение 34 дней) [23]. В то время как концентрации карбамазепина в плазме оставались без изменений, средние значения Cmax и AUC карбамазепин-эпоксида в плазме увеличивались на 38 и 17%, соответственно. Авторы пришли к заключению, что взаимодействие является следствием уменьшения почечного клиренса карбамазепин-эпоксида [23].

2.5. Фармакодинамические взаимодействия зонисамида

На сегодняшний день не были зарегистрированы клинически значимые фармакодинамические взаимодействия с участием зонисамида.

Обсуждение и заключение

Клинически  значимое  фармакокинетические  взаимодействие может быть определено как взаимодействие, которое, в силу своего механизма и масштаба будет происходить у большинства пациентов, и потребует корректировки дозы, чтобы избежать неблагоприятного исхода (например, эпилептических приступов на фоне применения противосудорожных средств или усиления неблагоприятных явлений). Однако также необходимо принимать во внимание отдельного пациента; таким образом, например, взаимодействия, которые приводят к существенному увеличению концентрации ПЭП в плазме крови пациента с низкой или терапевтически неэффективной концентрацией могут оказаться желательными, поскольку могут обеспечить улучшение контроля эпилептических приступов. В отличие от этого, небольшое повышение концентрации в плазме крови пациента с концентрацией, близкой к верхней границе терапевтического диапазона, и близкой к концентрации, которая может вызвать неврологическую токсичность, было бы очень нежелательным. Кроме того, хорошо известным является то, что, в то время как большинство пациентов нечувствительны к умеренным изменениям в дозах ПЭП и, следовательно, концентрации в плазме, у небольшого числа пациентов даже изменения порядка 510% могут привести к нежелательным клиническим последствиям. В настоящее время обычной практикой является оценка формальных исследований фармакокинетического взаимодействия с использованием критериев биоэквивалентности, и нередко можно увидеть фармакокинетическую изменчивость в 5-20%, которая затем интерпретируется авторами исследований неправильно и без опоры на научно обоснованные данные, как «не предполагается значимого фармакокинетического взаимодействия», «не имели значимого эффекта», «изменения не представляются клинически значимыми» и «не требуется корректировки дозы». Поэтому данные показатели исследований, в которых фармакокинетическая изменчивость составляет величину порядка 5-20%, были включены в данную статью, т.к. для некоторых пациентов такие изменения будут иметь клиническое значение.      Идеальными и самыми надёжными данными в отношении определения риска взаимодействия ПЭП и выявления клинически важных взаимодействий являются данные проспективных, рандомизированных, двойных слепых клинических исследований с использованием клинических конечных точек. При этом, конечными точками служат усиление или ослабление контроля над эпилептическими приступами, или усиление нежелательных явлений. Но этот подход является сложным и очень редко применяется. Вместо этого, в последние годы при формальном исследовании взаимодействий ПЭП у пациентов или у здоровых добровольцев были использованы руководства по биоэквивалентности, с тем, чтобы определить, действительно ли фармакокинетическое изменение следует считать клинически значимым. Биоэквивалентность представляет собой взаимозаменяемость двух препаратов и требует, чтобы два препарата не отличались по средним значениям AUC и Cmax более чем в 0,8-1,25 раза. Поэтому, ПЭП взаимодействия рассматриваются в качестве проблемы эквивалентности, и при выполнении стандартных критериев биоэквивалентности, взаимодействие обычно указывается как не имеющее клинического значения. Однако такая интерпретация может быть оправдана только в том случае, если наблюдаемые  фармакокинетические  изменения были рассмотрены в совокупности с одновременными фармакодинамическими данными и данными эффективности. Например, изменение концентрации в плазме крови на 5% может привести к изменениям эффективности на 20%, в отличие от этого, изменение концентрации в плазме на 20% может привести к изменениям эффективности только на 5%. В настоящее время у нас отсутствуют данные, чтобы различать эти два гипотетических, но возможных, сценария взаимодействия ПЭП.

По сравнению с ПЭП первого поколения (карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и вальпроат), новые ПЭП (перампанел и зонисамид) связаны с меньшим количеством фармакокинетических  и  фармакодинамических взаимодействий [16]. Причина заключается в том, что эти новые ПЭП только сравнительно недавно были зарегистрированы и не имели достаточного или широкого применения в повседневной клинической практике. Тем не менее, наиболее значимым фактором является тот факт, что эти новые ПЭП в целом характеризуются ограниченной способностью принимать участие в фармакокинетических взаимодействиях. Это подтверждено документально и может быть связано с тем, что многие из них имеют более благоприятные фармакокинетические характеристики:

- выделяются почками (например, зонисамид);

- подвергаются минимальному/умеренному метаболизму с участием независимых от CYP и UGT систем изоферментов;

- не влияют или умеренно индуцируют/тормозят печёночный метаболизм (например, зонисамид);

- и, таким образом, не вызывают лекарственных взаимодействий.

Следует помнить, что не все взаимодействия эквивалентны в отношении их клинической значимости и влияния. Кроме того, некоторые взаимодействия глубоко изучены с помощью специально спланированных исследований взаимодействий препаратов, в то время как другие взаимодействия объясняются только одним сообщением о клиническом случае и окончательно ещё не доказаны.

Фармакодинамические взаимодействия ПЭП, несмотря на их значение, не очень хорошо описаны в литературе, прежде всего потому, что их трудно идентифицировать и, как правило, по умолчанию, делается заключение. Поэтому, при политерапии, если меняется самочувствие пациентов, а эти изменения не могут быть отнесены к изменению концентрации препарата в крови, и, следовательно, фармакокинетическому взаимодействию, то можно сделать вывод о том, что изменение является результатом фармакодинамического взаимодействия.

Сейчас в разработке находятся многочисленные потенциальные ПЭП [1] и, согласно имеющимся данным, продолжается общая тенденция разработки новых ПЭП, связанная с уменьшением предрасположенности к их фармакокинетическим взаимодействиям. Это желательно и можно только приветствовать, поскольку такие взаимодействия представляют собой проблему как для лечащего врача, так и для пациента, поскольку часто требуется сложная корректировка доз препаратов. Не вступающие во взаимодействия ПЭП являются «идеальными» препаратами, поскольку не нужно беспокоиться, какие дополнительные ПЭП будут назначены пациенту в течение месяца, года или на протяжении многих лет.