Экскреция лекарственного вещества глутарон - нового производного глутаминовой кислоты

Введение

На процессы  изменения  концентраций лекарственных препаратов,  их взаимодействие  и метаболизм, т.е. освобождение организма от любых ксенобиотиков, огромное  значение  оказывают процессы  биотрансформации  и  экскреции. Иначе  говоря,  эффективность и безопасность  любого лекарственного  средства во многом обусловлена процессами  биотрансформации и выведения, которое осуществляется различными путями. Соответственно, изучение процессов экскреции является важным и обязательным этапом исследования любого биологически  активного вещества, предлагаемого к использованию в качестве лекарственного средства [1, 2].

Цель исследования

Целью данного исследования явилось изучение выведения нового структурного аналога глутаминовой кислоты  — глутарона,  обладающего  антидепрессантными,    анксиолитическими  и нейропротекторными свойствами  [4-6].

Методы исследования

Эксперименты по изучению фармакокинетики глутарона были выполнены на 100 крысах-самцах массой 180-220 грамм  с соблюдением  всех правил  и Международных  рекомендаций Европейской конвенции по защите позвоночных животных, используемых при экспериментальных исследованиях (1997 г.).

Для количественного определения соединений нами был разработан метод ВЭЖХ. Использовался жидкостной хроматограф  Shimadzu  (Япония) с флуоресцентным  детектором   и  колонка   SUPELCOSIL LC-18 (5мкм; 150 мм х 4,6мм). Детектирование проводилось при длине волны  экстинкции 215 нм и длине волны  эмиссии  285 нм.  Мобильная фаза  включала  в себя ацетонитрил (УФ 210) (Россия) и буферную  систему из 50 мМ р-ра однозамещённого калия фосфата (рН  2,1) с добавлением  0,06% гептансульфоновой кислоты.  Соотношение ацетонитрил: буфер 10%:90% v/v [7, 8].

Глутарон вводили крысам внутривенно и перорально в высшей терапевтической дозе 26 мг/кг.  Сбор проб  мочи  и  кала  осуществлялся в течение  3 суток каждые 24 часа. Сбор проб в контрольной группе животных проводился  в течение 24 часов [6].

Мочу разводили дистиллированной водой, с добавлением  10% ТХУ. Из  кала  готовили  20% водный гомогенат. Из органов готовили 25% гомогенаты в дистиллированной воде с добавлением  5% ТХУ.

Расчёты  проводили  внемодельным методом,  статистическую   обработку   осуществляли   в программе MS Excel [3].

Результаты исследования

В результате  проведённых  исследований установлено,  что  содержание   глутарона  в  лёгких  высокое.

При   внутривенном  введении   максимум   наблюдается через 10 минут (62,86 мкг/г), затем концентрация  резко  снижается  до 1-2 часов и более медленно до 12 часов. Тканевая доступность составила 2,95.

В почках содержание вещества высокое, максимум концентрации составляет  145,57 мкг/г  через 5 минут после введения,  повторный максимум наблюдается через 40 минут после введения  (67,6 мкг/г). Тканевая доступность  составила  4,81 при внутривенном введении.

Содержание глутарона в печени также достаточно велико.  Максимальная концентрация  (32,97  мкг/г) наблюдается  на 5 минуте, остаётся достаточно  высокой  до 1 часа и затем постепенно уменьшается  к 12 часам. Тканевая доступность  составила  1,2 при внутривенном введении.

При  изучении  экскреции препарата  было  выявлено,  что  глутарон  определяется   в  моче  в  течение не  менее  72 часов  исследования. При  этом  максимум выведения  приходится  на 2 сутки после введения.  Почечный клиренс  составляет  123мл/час,  внепочечный — 34,84  мл/час. Таким образом, основная часть неизменённой субстанции  выводится  через почки.

Выводы

Установленное в результате проведённых исследований значительное превосходство почечного клиренса над внепочечным коррелирует  с полученными ранее данными  о характере распределения соединения глутарон  в органы  и ткани. Лекарственное вещество глутарон определялся в почках, печени и легких в высоких  концентрациях при внутривенном введении.  Тканевая доступность составила 4,81; 2,95 и 1,2 соответственно.

Таблица 1

Тканевая биодоступность биологически активного вещества

Таблица 2

Фармакокинетические параметры, характеризующие выведение  изучаемого соединения глутарон/

Рис. 1. Содержание препарата глутарон в моче крыс при введении в дозе 26 мг/кг.

Обозначения: по оси абсцисс — время (сутки), по оси ординат — количество вещества (мкг).