Результаты двойного слепого, рандомизированного, сравнительного, перекрестного исследования фармакокинетики и фармакодинамики препаратов генно-инженерного инсулина человека

Обоснование. В среднем, из всех мировых расходов на здравоохранение на сахарный диабет приходится около 12 %. Одним из первых отечественных препаратов инсулина человека стал Ринсулин® Р, биосимиляр (биоаналог) препарата Хумулин® Регуляр. В программу клинических исследований биосимиляров препаратов инсулина входят исследования фармакологии: фармакокинетика, фармакодинамика и исследование клинической безопасности. Цель. Оценка биосимилярности препаратов Ринсулин® Р (биосимиляр) и Хумулин® Регуляр (оригинальный) в условиях гиперинсулинемического эугликемического клэмпа на здоровых добровольцах. Материалы и методы. Исследование проведено на здоровых добровольцах мужского пола в возрасте от 18 до 50 лет. Дизайн исследования - двойное слепое рандомизированное перекрёстное исследование сравнительной фармакокинетики и фармакодинамики препаратов. Препараты вводили подкожно в переднюю брюшную стенку в дозе 0,3 МЕ/кг однократно. Длительность забора крови для определения фармакокинетических параметров составила 10 ч: концентрацию инсулина в крови определяли методом иммуноферментного анализа. На основании уровня гликемии корректировали скорость инфузии глюкозы, данные которой использованы для расчёта фармакодинамических параметров. Результаты и обсуждение. Установлено, что исследуемые препараты характеризуются высокой степенью сходства показателей фармакокинетики и фармакодинамики. 90 % доверительные интервалы для отношений средних геометрических значений первичных показателей фармакокинетики AUC_ins.0-t и C_ins.max полностью соответствуют допустимым пределам 80-125 % и составляют, соответственно, 88,61-111,52 и 85,41-109,51 %. 95 % доверительные интервалы для отношений средних геометрических значений первичных показателей фармакодинамики AUC_GIR0-t и GIR_max полностью соответствуют допустимым пределам 80-125 % и составляют, соответственно, 93,48-112,29 и 95,75-109,17 %. Особую клиническую значимость имеют синхронное начало действий препаратов, время наступления максимального эффекта и продолжительность действия. Частота нежелательных явлений была сопоставима в группах препаратов. Выводы. Препараты Ринсулин® Р и Хумулин® Регуляр являются эквивалентными.

инсулин генно-инженерный человеческий, биосимиляр, фармакокинетика, фармакодинамика, гиперинсулинемический эугликемический клэмп, genetic engineering human insulin, biosimilar, pharmacokinetics, pharmacodynamics, hyperinsulinemic euglycemic clamp

1. Diabetes Atlas. IDF, 2017.

2. Федеральный регистр больных сахарным диабетом. [Federal'nyj registr bol'nyh saharnym diabetom. [Internet] (In Russ).] URL: http://diaregistry.ru (дата обращения 03.2019).

3. King P, Peacock I, Donnelly R. The UK prospective diabetes study (UKPDS): clinical and therapeutic implications for type 2 diabetes. British journal of clinical pharmacology. 1999;48(5):643–648.

4. Демидов Н.А., Мишра О.А. Эффективность и безопасность использования Ринсулина Р и Ринсулина НПХ в условиях амбулаторной практики // РМЖ. – 2016. – № 12. – С. 782–785. [Demidov NA, Mishra OA. Effektivnost' i bezopasnost' ispol'zovaniya Rinsulina R i Rinsulina NPH v usloviyah ambulatornojpraktiki. RMJ. 2016;12:782–785. (In Russ).]

5. Guideline on non-clinical and clinical development of similar biological medicinal products containing recombinant human insulin and insulin analogues (EMEA/CHMP/BMWP/32775/2005_Rev. 1).

6. Guideline on similar biological medicinal products (CHMP/437/04 Rev. 1).

7. Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: non-clinical and clinical issues (EMEA/CHMP/BMWP/42832/2005 Rev. 1).

8. Guideline on the clinical investigation of the pharmacokinetics of therapeutic proteins (EMEA/CHMP/ 89249/2004).

9. Guideline on the investigation of bioequivalence (CPMP/EWP/QWP/1401/98).

10. Guideline on Immunogenicity Assessment of Biotechnology-derived Therapeutic Proteins (EMEA/CHMP/BMWP/14327/2006).

11. Решение № 89 от 3 ноября 2016 года "Об утверждении правил проведения исследований биологических лекарственных средств Евразийского экономического союза», глава 15.7 «Доклиническая и клиническая разработка биоаналогичных (биоподобных) лекарственных препаратов, содержащих рекомбинантный инсулин и аналоги инсулина». [Decision № 89 of Nov 3 2016 "Ob utverzhdenii pravil provedeniya issledovaniy biologicheskikh lekarstvennykh sredstv Evraziyskogo ekonomicheskogo soyuza", glava 15.7 "Doklinicheskaya i klinicheskaya razrabotka bioanalogichnyh (biopodobnyh) lekarstvennyh preparatov, soderzhashchih rekombinantnyj insulin i analogi insulina". (In Russ).]

12. Разработка биоаналогичных (биоподобных) лекарственных препаратов, содержащих в качестве фармацевтической субстванции генно-инженерный инсулин человека или аналоги инсулина человека // Руководство по экспертизе лекарственных средств. Том IV. – М.: Полиграф-плюс; 2014. [Razrabotka bioanalogichnykh (biopodobnykh) lekarstvennykh preparatov, soderzhashchikh v kachestve farmatsevticheskoy substvantsii genno-inzhenernyy insulin cheloveka ili analogi insulina cheloveka. In: Rukovodstvo po ekspertize lekarstvennykh sredstv. Vol. IV. Moscow: Poligraf-plyus; 2014. (In Russ).]

13. Heinemann L, Anderson JH. Measurement of insulin absorption and insulin action. Diabetes Technol Ther. 2004 Oct;6(5):698–718. DOI: 10.1089/dia.2004.6.698

14. Heise T, Zijlstra E, Nosek L, et al. Euglycaemic glucose clamp: what it can and cannot do, and how to do it. Diabetes Obes Metab. 2016 Oct;18(10):962–972. DOI: 10.1111/dom.12703

15. Rabiee A, Magruder JT, Grant C, et al. Accuracy and reliability of the Nova StatStrip® glucose meter for real-time blood glucose determinations during glucose clamp studies. J Diabetes Sci Technol. 2010 Sep 1;4(5):1195–1201. DOI: 10.1177/193229681000400519

16. Lindquist KA, Chow K, West A, et al. The StatStrip glucose monitor is suitable for use during hyperinsulinemic euglycemic clamps in a pediatric population. Diabetes technology & therapeutics. 2014;16(5):298–302.

17. Heinemann L, Weyer C, Rauhaus M, et al. Variability of the metabolic effect of soluble insulin and the rapid-acting insulin analog insulin aspart. Diabetes Care. 1998;21(11):1910–1914. DOI: 10.2337/diacare.21.11.1910