Патология печени может изменять фармакокинетику и фармакодинамику лекарственных средств, подвергающихся биотрансформации в печени. Хронические заболевания печени связаны с вариабельной степенью снижения активности печеночных ферментов, метаболизирующих лекарственные препараты. Изменение дозировки является важным у больных с болезнями печени, получающих терапию различными лекарственными препаратами, так как вероятность нарушений функции печени и развития потенциально серьезных побочных лекарственных эффектов весьма высока у этой категории лиц. Больные с тяжелым циррозом, как правило, имеют нарушение функции почек, что определяет необходимость коррекции дозы лекарственных средств, экскретирующихся почками. К сожалению, не существует простых тестов, способных прогнозировать элиминационную функцию печени для определенных лекарств. Шкала Child-Turcotte-Pugh, часто применяемая для оценки тяжести печеночной дисфункции, может служить ориентировочным руководством в модификации дозового режима лекарственных средств.

Рекомендации Управления по надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) и Европейского агентства по оценке медикаментозных препаратов (EMEA) четко регламентируют критерии участия в фармакологических исследованиях для больных с хроническими заболеваниями печени, дисфункция которой может серьезно изменять фармакокинетику ЛС и их активных метаболитов [1, 2]. В соответствии с данными рекомендациями предлагается использовать шкалу Child-Turcotte-Pugh для определения степени нарушения функции печени у данной категории больных.

Вместе с этим количество ЛС, которые имеют специфические рекомендации по дозированию, основанные на использовании шкалы Child-Turcotte-Pugh у больных с патологией печени, весьма и весьма ограничено [3]. В фармакокинетических исследованиях ЛС критерием исключения является наличие у больных тяжелого нарушения функции печени (класс С по шкале Child-Turcotte-Pugh). Практические и этические проблемы, которые связаны с назначением исследуемых ЛС, потенциально не оказывающих положительного влияния на функцию печени, больным с печеночной недостаточностью, требуют тщательного анализа. В таких ситуациях функциональное состояние печени в дополнение к клинической классификации по шкале Child-Turcotte-Pugh должно еще определяться и на основании независимой оценки метаболизма известных маркеров, оказывающих влияние на течение заболевания печени.

В случае отсутствия рекомендаций по режиму дозирования ЛС у больных с дисфункцией печени, тяжесть которой установлена по шкале Child-Turcotte-Pugh, можно использовать следующий алгоритм, предполагающий, что лекарственный препарат преимущественно элиминируется по печеночному механизму (метаболизм, билиарная экскреция):

1. ЛС с относительно высоким индексом печеночной экстракции: их биодоступность при пероральном назначении может быть значительно повышена у больных с хронической патологией печени, поэтому доза должна быть уменьшена. При последующем системном введении (внутривенном, внутримышечном, подкожном) может уменьшаться их плазменный клиренс при условии снижения печеночного кровотока.
2. ЛС с низким индексом печеночной экстракции и высокой степенью связывания с белками плазмы (>90%): пероральный и парентеральный клиренс этих ЛС определяется внутренней активностью механизмов печеночной элиминации и уровнем свободной фракции препарата в плазме или крови. Снижение внутреннего клиренса может соответствовать классу функциональных нарушений печени и сдвигу реакций метаболического каскада, определяющих элиминацию препаратов. Так как у больных с хроническими заболеваниями печени уровень свободной фракции ЛС в плазме может быть существенно повышен, фармакокинетические тесты должны базироваться на оценке соотношения свободная фракция ЛС/плазменная концентрация ЛС, при этом коррекция дозы может потребоваться даже при нормальном значении этого соотношения.
3. ЛС с низким индексом печеночной экстракции и низкой степенью связывания с белками плазмы (<90%): пероральный и внутривенный клиренс этих ЛС определяется внутренней активностью механизмов печеночной элиминации и уровнем свободной фракции препарата в плазме или крови. Снижение внутреннего клиренса может соответствовать классу функциональных нарушений печени и сдвигу реакций метаболического каскада, определяющих элиминацию препаратов. Колебание уровня свободной фракции этих препаратов в крови или плазме гораздо меньше и не оказывает значительного влияния на соотношение кровяной/плазменный клиренс. Может потребоваться коррекция дозы ЛС с целью поддержания нормального уровня общей (свободная+связанная фракция) концентрации препарата в плазме.
4. У больных с гепаторенальным синдромом может нарушаться элиминация ЛС, которые частично экскретируются в неизмененном виде почками. В этих случаях необходимо учитывать, что величина скорости клубочковой фильтрации, рассчитанная по клиренсу креатинина, будет завышенной.
5. Объем распределения гидрофильных ЛС может быть повышенным у больных с хроническими заболеваниями печени, сопровождающимися периферическими отеками и асцитом. У таких пациентов может быть увеличена нагрузочная доза ЛС, если необходимо достижение быстрого и полного терапевтического эффекта. Так как первичная элиминация большинства гидрофильных препаратов в неизмененном виде осуществляется почками, требуется мониторирование их функционального состояния.
6. Особую осторожность рекомендуется соблюдать при назначении ЛС с узким терапевтическим индексом, а также при использовании любых ЛС у больных с выраженной печеночной недостаточностью (класс С по шкале Child-Turcotte-Pugh).

Заключение

Пациентам с циррозом и тяжелой печеночной недостаточностью необходимо осторожно назначать лекарственные препараты. Прежде чем назначить ЛС с преимущественной печеночной элиминацией, следует сопоставить их потенциальный терапевтический эффект с риском серьезных токсических реакций. Необходимо жестко придерживаться этих рекомендаций при использовании препаратов с узким терапевтическим индексом, а также седативных средств, наркотических анальгетиков и анксиолитиков, проницаемость которых через гематоэнцефалический барьер повышается при печеночной энцефалопатии. В случае необходимости лечение этими ЛС у больных циррозом печени следует начинать с минимальных доз с последующим их аккуратным титрованием с целью получения желаемого терапевтического эффекта.

Литература

1. FDA (2003) Guidance for industry: pharmacokinetics in patients with impaired hepatic function: study design, data analysis, and impact on dosing and labelling, http://www.fda.gov/cber/gdlns/hnphep.pdf. Accessed 16 August 2008.
2. EMEA (2005) Guideline on the evaluation of the pharmacokinetics of medicinal products in patients with unpaired hepatic function, http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/ewp/23390en.pdf. Accessed 16 August 2008.
3. Spray J., Willett K., Chase D. et al. Dosage adjustment for hepatic dysfunction based on Child-Pugh scores. Am. J. Health-Syst. Pharm., 2007, 64, 690-693.

Источник: Кобалава Ж.Д., Шаварова Е.К., Малая И.П. Особенности фармакокинетики и подбора доз лекарственных препаратов у пациентов с нарушением функции печени. // Клиническая фармакология и терапия, 2010, 19 (2), стр. 40-47