Источник: Bernard Munos. Уроки, полученные за 60 лет фармацевтических инноваций: реферат // Качественная клиническая практика, №1, 2010 г, стр. 11-15

Из 1222 НМЕ, одобренных FDA с 1950 по 2008 гг., 1103 являются малыми молекулами и 119 — биопре­паратами (все терапевтические белки).

Фармацевтическая отрасль сегодня произво­дит примерно столько же НМЕ, как 60 лет назад, что обладает важными последствиями. Если ничто из того, что фармкомпаний делали за последние 60 лет, не привело к увеличению их среднего ежегод­ного выпуска НМЕ, вряд ли существует достаточно высокая вероятность того, что устоявшиеся страте­гии изменят это положение сегодня. Этот факт по­казывает, что выпуск НМЕ не испытывает давления в данный момент, а лишь отражает инновационную мощность текущей модели R&D. Так как интегриро­ванная корпоративная лаборатория является одной из новых характеристик, присущих компаниям в те­чение 60-летнего периода, возможно, что постоян­ный выпуск НМЕ является неизменным элементом этой модели. Если это так, то попытки фармотрасли внедрить новые подходы к инновациям, такие как открытые инновации [13], особенно важны.

Существуют серьёзные отличия в способности различных компаний продвигать инновации. Тот факт, что компании, которые возложили большие на­дежды на слияния и поглощения, склонны отставать от тех, которые не делали этого, говорит о том, что слияния и поглощения не являются эффективными в плане продвижения инновационной культуры или выходом из дефицита инноваций.

Если выпуск НМЕ фармкомпаний является по­стоянным, то единственном способом для повыше­ния выпуска фармотрасли в целом становится уве­личение количества компаний, что противоречит деятельности по слияниям и поглощениям, акти­визировавшейся в течение последних 12 лет. С уве­личением их количества, ожидаемый выпуск НМЕ увеличивается более чем пропорционально. Одним из возможных объяснений наблюдаемого является следующее: большее количество компаний ускоряет поглощение знаний, создавая то, что экономисты на­зывают избытком — выгодой для всей фармотрасли, позволяющей компаниям быть более продуктивны­ми. Этот нюанс влечёт за собой важные последствия при создании новых моделей R&D.

Стоимость НМЕ

Затраты на каждую НМЕ повышались в течение десятилетий. Согласно данным Ассоциации фарма­цевтических исследований и производителей Аме­рики (Pharmaceutical Research and Manufacturers of America, PhRMA), членами которой, в основном, являются крупные фармкомпании, затраты на R&D росли с ежегодным совокупным темпом в 12,3% с 1970 г. Несмотря на то, что общий выпуск НМЕ вследствие этого сократился, отрасль производит их более эффективно, так как смогла ответить на повы­шение затрат на каждую НМЕ соизмерным повыше­нием затрат на R&D. Другими словами, фармотрасль лучше справляется со своей деятельностью, чем ра­нее, в основном, со сбором данных для соответствия требованиям FDA. Однако эта повышенная эффек­тивность не трансформировалась в стабильное уве­личение числа открытий новых лекарств.

DiMasi оценил, что средние затраты на НМЕ в США составили 802 млн. долларов в 2000 г. для малых молекул и 1,318 млрд. долларов в 2005 г. для биопрепаратов [6]. Эти средние вычисления, однако, не исключают затраты после получения разрешения для исследований IV фазы, которые может потребо­вать FDA; они также упускают затраты на получе­ние регуляторных разрешений на рынках вне США и подачи заявок на дополнительную маркировку для новых назначений. Наиболее важным является то, что согласно описанному, вероятность успешного появления новой молекулы после клинических ис­пытаний составляет 21,5 %, в то время, как последние данные отрасли говорят о том, что эта цифра состав­ляет лишь 11,5 %. Когда подсчёты DiMasi были скор­ректированы для этих элементов так же, как и для инфляции, а также других увеличившихся затрат (например, в связи с более строгими регуляторны- ми требованиями), затраты на каждую НМЕ увели­чиваются значительно. Эти средние подсчёты также скрывают потенциально большие отличия между компаниями. Например, между 2000 и 2008 гг., фирма Pfizer потратила (в целом) 60 млрд. долларов на R&D и получила разрешения на 9 НМЕ. В про­тивоположность, фирма Progenies, которая получи­ла разрешение от FDA на Methylnaltrexone bromide (Relistor) в 2008 г., потратила 400 млн. долларов на R&D за тот же период — соответственно, затраты на одну НМЕ значительно ниже, чем у Pfizer.

Подсчёт затрат на НМЕ сложен из-за того, что средства, потраченные на R&D, возвращаются в виде прибыли лишь через несколько лет. Затраты на R&D должны, следовательно, амортизироваться в течение этого периода. Однако, продолжительность этого периода неясна и, вероятно, меняется со временем, так как наука и регуляторная среда изменили ис­следования лекарств. На практике, среди экспертов практически нет согласия по поводу того, как капи­тализировать и амортизировать R&D лекарств. Опу­бликованные исследования использовали периоды, варьирующиеся от 4 до 12 лет.

Однако, полученные данные о том, что фарм- компании производят НМЕ с постоянным темпом, делают возможной разработку простых расчётов затрат на НМЕ на уровне компании, разделяя еже­годные R&D затраты компании на темп её производ­ства НМЕ. На 2008 г. только у 27 % компаний затраты на НМЕ ниже 1 млрд. долларов. Масштабы этих цифр беспокоят и призывают к дальнейшим исследовани­ям для полного понимания последствий.

Ограничивает ли инновации регуляторная среда?

Рост затрат R&D необходим для компенсации ин­фляции, а повышение бремени регуляторной среды (как и другие факторы) может влиять на повышение затрат — таких как частота неудач. Поскольку ин­фляция составляла 3,7% с 1950 г. и ежегодный рост затрат R&D равнялся 12,3%, можно сделать вывод, что регуляторные и другие затраты росли с ежегод­ным темпом в 8,3%, который удваивается каждые 8,5 лет. Повышение часто приписывалось увели­чению осторожности регуляторных властей после громких отзывов таких лекарств, как рофекоксиб (Виокс, Merck), церивастатин (Байкол, Bayer), тро-тиглитазон (Резулин, Warner-Lambert) и цизаприд (Пропульсид, Janssen Pharmaceutica).

Имеющиеся свидетельства влияния регуля­торной среды на инновации полны нюансов. Ин­тересный факт — исследование Национальной инженерной академией США (National Academy of Engineering) фармацевтической отрасли в 1983 г. уже отмечало усиливающееся регуляторное бремя и озвучивало обеспокоенность в том, что более вы­сокие (в результате) затраты на инновации в США подрывают конкурентоспособность американской фармотрасли, и ставят её в невыгодное положение по сравнению с европейскими и японскими кон­курентами [11]. На самом деле, случилось обрат­ное — с момента публикации отчёта, американские фармкомпании опередили своих международных конкурентов в производительности и стали доми­нирующей силой в фармотрасли.

Вероятная причина такого парадокса может быть найдена в другом исследовании, опубликованном примерно в то же время [8]. Оно показывает, что страны с более требовательным регуляторным ап­паратом, такие как США и Великобритания, создали более инновационную и конкурентную фармацевти­ческую отрасль. Это связано с тем, что существую­щие регуляторные требования заставляют компании быть более избирательными в новых потенциальных лекарственных веществах, которые они намерева­ются вывести на рынок. И наоборот, страны с более либеральными системами склонны производить ле­карства, которые могут быть успешны на внутреннем рынке, но в целом недостаточно инновационны для получения широкого одобрения и рыночного при­знания в других странах. Это соответствует публика­циям, показывающим, что, делая исследования более рискованными, строгие регуляторные требования (на самом деле!) стимулируют инвестиции в R&D и продвигают создание отрасли — интенсивной, ин­новационной, ведомой несколькими компаниями и прибыльной.

В то же время, доля НМЕ, которые приписыва­ются мелким биотехнологическим и фармацевтиче­ским компаниям почти утроилась, с 23 до почти 70 %.

С 2004 г. мелкие компании постоянно соответство­вали или превышали в производительности своих более крупных конкурентов. Ожидаемая доля НМЕ, в целом, не отклонялась от этих тенденций до 2004 г., когда соотношение стабилизировалось на уровне, примерно, 50% на каждого.

Повышение количества выпуска НМЕ для ма­лых компаний связано с двумя факторами. Первый заключается в количестве мелких компаний, кото­рые производили НМЕ, оно практически удвоилось (с 78 до 145) в течение 1980-1990-х гг. Это стало воз­можным, в связи с ростом венчурного капитала, профинансировавшего большую часть «биотехно­логического бума». Во-вторых, средний ежегодный выпуск НМЕ мелкими компаниями повысился с 0,04 до 0,12 с 1995 г. в связи с появлением новых бо­лее продуктивных компаний. И наоборот, спад в вы­пуске среди крупных компаний был вызван уменьше­нием количества таких фирм почти на 50 % в течение последних 20 лет.

Сейчас слишком рано судить, являются ли тен­денции последних 10 лет артефактами или свиде­тельством более фундаментальных трансформаций динамики инноваций в сфере лекарств, которые пре­валировали с 1950 г. Среди гипотез, которые могут пояснить эти тенденции, бытуют такие, как:

1. выпуск НМЕ мелких компаний увеличился вместе, т.к. они стали более вовлечёнными в инновационные сети;
2. крупные компании проводят более деталь­ные исследования в фундаментальной науке, что увеличивает временную шкалу исследо­ваний и регуляторных вопросов;
3. усиленное беспокойство регуляторных вла­стей о безопасности по-разному влияет на мелкие и крупные компании, вероятно, из-за того, что значительное количество мел­ких фирм разрабатывают лекарства-сироты (орфанные) и/или лекарства, которые очень вероятно получат приоритет при рассмотре­нии в FDA, в связи с неудовлетворёнными медицинскими потребностями.

Как сообщает отчёт Burrill & Company [3], 4300 биотехнологических компаний тратят 28 млрд. долларов ежегодно на R&D (35,9%), по сравнению с 50 млрд. долларов (64,1 %), которые тратят круп­ные фармкомпании [12]. В силу своего количества, мелкие фирмы в совокупности могут исследовать значительно больше направлений и сфер, которые избегают их более крупные и консервативные конку­ренты. Однако только небольшая часть этих мелких компаний получит разрешение FDA. По отдельности, они являются значительно менее надёжным источ­ником НМЕ, чем крупные компании, но все вместе они производят «больше за меньшие деньги». В этом странном уравнении лежит, возможно, один потен­циальный подход для возрождения модели фарма­цевтических R&D. Инновационный кризис фарма­цевтической отрасли появляется в середине новой «золотой эры» научных открытий. Если бы крупные компании могли организовать инновационные сети для использования научного разнообразия биотехно­логических компаний и академических учреждений, да ещё и совместить их со своим опытом в разработ­ках, они могли бы остановить силы, подрывающие свою исследовательскую модель. Сказанное означает, что крупные фармкомпании могли бы снизить свои затраты на R&D и повысить свой выпуск НМЕ.

Хороша ли консолидация для инноваций?

Активность в слияниях и поглощениях часто рас­сматривается, как стратегия по решению проблем с уменьшающимся продуктопроводом. Для крупных фармкомпаний, слияния и поглощения не создают и не разрушают стоимости. На самом деле, влияние слияний и поглощений на R&D в фармацевтической отрасли можно проиллюстрировать выражением «1+1=1». Это соответствует недавнему анализу [7].

На данный момент, свидетельства говорят о том, что слияния и поглощения могут помочь мелким компаниям, но не являются эффективным способом для увеличения выпуска НМЕ для крупных компа­ний.

Что же дальше?

Масштабные «обвалы патентов». Не только открытие НМЕ труднодостижимо, но и их перспек­тивы продаж клонятся к нулю, ещё больше снижая вероятность получения возврата от инвестиций в R&D. Вероятность того, что НМЕ достигнет стату­са блокбастера (максимальные продажи превышают 1 млрд. долларов), составляет 21 % — уровень успеха, который не менялся уже 20 лет, несмотря на значи­тельные инвестиции в улучшение шансов на успех. Столь низкая вероятность наблюдается даже, несмо­тря на то, что крупные компании и венчурные капи­талисты редко начинают разработку молекулы, если у неё нет потенциала блокбастера, поддерживаемого уверенными прогнозами и рассмотрением опытных руководящих лиц.

Ещё больше волнует тот факт, что все обсуж­даемые данные говорят, что самые «священные» компетенции фармотрасли — это потребительская осведомлённость, знания по заболеваниям и годы опыта — как оказывается, не очень помогают в пред­сказывании успеха [10]. Это заставляет фармотрасль двигаться без надёжной «карты дорог», что является трудностью, которую она делит с другими работаю­щими с блокбастерами бизнесами, такими, как кине­матограф либо поиск нефти и газа. Это соображение имеет важные последствия для всего управления инновациями.

Сейчас возможно совместить знания об инно­вациях в сфере лекарств и продажи новых продук­тов с окончанием срока действия патентов с целью смоделировать путь выживания для компаний при крупных потерях прибыли, вызванных истечениями сроков действия патентов по ключевым лекарствам- блокбастерам — явлением, также называемым «обвал патентов». Продолжение существования с текущей бизнес-моделью может привести к снижению продаж на 5-10%, а чистой прибыли — на 20-30% в течение 2012-2015 гг. Теоретически, продажи должны вос­становиться до своего пикового значения в 2011 г., но чистая прибыль будет оставаться ниже на 15%, которая, наверное, не удовлетворит акционеров.

Выбор курса. Если производительность текущей бизнес-модели не может удовлетворить акционеров, слияния и поглощения не становятся решением про­блемы. Более того, улучшения процесса и меры по со­кращению затрат, которые обычно применяются, су­щественно не меняют положение вещей. Вероятно, фармотрасли необходимо внедрить более радикаль­ные изменения и воспользоваться возможностью из­менить модель.

Можно выделить 4 пункта для обсуждения таких изменений:

1. фармотрасли необходимо изменить динами­ку инноваций для выхода за границы посто­янного выпуска НМЕ. Это задание внушает страх, так как ничто из того, что фармотрасль делала за последние 60 лет, значительно не по­влияло на средний выпуск, придётся идти на риск и отклониться от «зоны комфорта» для перестройки модели R&D. Если эту про­блему не решить, то ничего не выйдет;
2. существуют радикальные и успешные экспе­рименты, которые могут быть использованы как основа или для вдохновения (например, партнёрства государственного и частного секторов, open-source R&D [открытые R&D], инновационные сети, полностью интегри­рованные фармацевтические сети [FIPNet], консорциумы и различные комбинации этих и других инициатив). Эти попытки нацеле­ны на использование «глобального мыш­ления» для достижения наилучшей науки и инновационных идей, где бы они ни были. Такая открытая архитектура R&D обладает ключевыми преимуществами: она повышает конкуренцию, снижает затраты и повышает подвижность, упрощая процесс инициали­зации и окончания проектов. Что наибо­лее важно, такой подход делает управление «прорывными инновациями» более лёгким, перемещая его вне корпоративных стен, где такие инновации могут свободно и активно развиваться;
3. во многих организациях, краткосрочные приоритеты подстёгивают небольшие инно­вации, которые предоставляют более надёж­ные возвраты от инвестиций за счёт круп­ных перемен. Таким образом, организации, которые зависят от «прорывных открытий» нуждаются в специальной, отдельной и за­щищенной сфере, единственной целью ко­торой является «прорывная инновация». В прошлом, такие возможности предостав­лялись независимыми лабораториями, та­кими, как Pharmaceutical Research Institute (компании Bristol-Myers Squibb) либо Merck Research Labs. Однако эти подразделения ни­когда не были в достаточной мере способны освободить себя от попыток корпорации по­высить количество блокбастеров, заставляя учёных больше реагировать на рыночные требования. Результатом, как правило, являл­ся больший упор на имитирующие исследо­вания, меньшее количество «прорывов» и ле­карств, которые в 80 % случаев не попадают под категорию блокбастеров;
4. фармацевтическая отрасль должна пере­осмыслить культуру функционирования. Успех фармацевтической отрасли зависит от случайного появления нескольких про­дуктов, т.н. «чёрных лебедей» [14];
5. обычные процессы, которые являются стан­дартными практиками в большинстве фарм­компаний, создают маленькую стоимость в фармотрасли, ведомой блокбастерами [5]. Они включают разработку прогнозов про­даж новой продукции, которые в 80% случа­ев не являются точными. Другим примером является управление портфолио, которое было принято фармотраслью, как инструмент управления рисками, но не смогло защитить её от «обвала патентов». В течение последних нескольких десятилетий была предпринята методологическая попытка привести любой аспект лекарственного бизнеса к усовершен­ствованному процессу с целью снизить расхо­ждения и увеличить предсказуемость. Такой подход вызвал фальшивое ощущение контро­ля над всеми аспектами фармацевтического предприятия, включая инновации. Жан-Пьер Гарнъе формулирует это следующим образом: «Лидеры главных корпораций, включая фар­мацевтическиеу неправильно полагали, что R&D масштабируются, могут быть инду­стриализированы и управляемы детальными измерениями и автоматизацией. Итоговый результат: потеря личной ответственно­сти, прозрачности и страсти учёных к от­крытиям и разработкам» [15].

Основные выводы

За последние 60 лет фармацевтическая отрасль дала миру более 1220 новых лекарств, которые сыгра­ли важную роль в улучшении общественного здоровья и увеличении продолжительности жизни на 2 ме­сяца за каждый год [2]. Однако, модель R&D, которая питала этот успех, показывает признаки усталости:

• затраты стремительно увеличиваются;
• «прорывные инновации» идут на спад;
• конкуренция очень интенсивная;
• рост продаж уменьшается.

Этот набор симптомов часто был предвестником крупных провалов в других отраслях [1, 9]. Опыт этих отраслей показывает, что последние могут вы­держать такие перевороты, когда «кто-то» находит путь для перестройки бизнес-модели, но этот «кто- то» редко был из среды уже существующих канди­датов [4].

Могли бы фармацевтические продукты быть дру­гими? Исследования лекарств сегодня являются ис­точником многих интересных экспериментов, у ко­торых есть потенциал для вдыхания жизни в модель R&D. Большинство из них происходят в областях, которые традиционно занимали крупные компании (такие, как хронические заболевания и биозащита), что соответствует прогнозам Clayton Christensen [4]. Несмотря на эти факты, крупные фармкомпании также спонсировали некоторые высокоинновацион­ные концепции. Однако, хотя такие эксперименты продолжаются, фармотрасль «зажата, как в клещах», между выпуском НМЕ, который, по существу, линей­ный по своей природе, и наиболее вероятно, таким и останется, и затратами на производство НМЕ, которые растут экспоненциально. В определённый момент, ситуация станет неприемлемой, что может соблазнить инвесторов на внедрение общих измене­ний в фармотрасль, если последняя не опередит их своими радикальными инициативами.

Литература

1. Anthony S. D. Can you spot the early warnings? Strategy & Innovation 3, no. 2 (March/April 2005).
2. Arias E. United States Life Tables, 2004. National Center for Health Statistics website (2004).
3. Burrill & Company. Biotech 2008: a 20/20 vision to 2020. Available from the BayBio website (2008).
4. Christensen C. Seeing Whats Next: Using Theories of Innovation to Predict Industry Change (Harvard Business School Press, Boston, Massachusetts, 2004).
5. De Vany A. Hollywood Economics: How Extreme Uncertainty Shapes the Film Industry (Routledge, London, 2003).
6. DiMasi J. A., Grabowski H. G. The cost of biopharmaceutical R&D. Manage. Decis. Econ. 28, 469-479 (2007).
7. Grabowski H. G. & Kyle M. in The Economics of Corporate Governance and Mergers (eds Gugler K. & Yurtoglu B.) 262-287 (Edward Elgar, Cheltenham, 2008).
8. Grabowski H. G., Vernon J.M. & Thomas L. G. Estimating the effects of regulation on international innovation. J. Law Econ. 21, 133-163 (1978).
9. HartungA. Create Marketplace Disruption (FT Press, Upper Saddle River, 2008).
10. Jack A. An acute talent for innovation. Financial Times (2 Feb 2009).
11. National Academy of Engineering. The Competitive Status of the U.S. Pharmaceutical Industry (National Academies Press, Washington, 1983).
12. PhRMA. Pharmaceutical Industry Profile 2009. PhRMA website (2009).
13. Stoeffels P. Collaborative innovation for the post-crisis world. Boston Globe (2 Feb 2009).
14. Taleb N. The Black Swan: The Impact of the Highly Improbable (Random House, London, 2007).
15. Wiggins S.N. The Cost of Developing a New Drug (Pharmaceutical Manufacturers Association, Washington, 1987).