В.С. Бе­рези­на1*

1 - О­ОО «Центр кли­ничес­ких ис­сле­дова­ний», 191014, г. Санкт-Пе­тер­бург, ул. Че­хова, 14Б, лит. А

* e-mail: v.berezina@centre-ct.ru

Тел. 8 (800) 555 26 29, доб. 101

Ре­зюме. Пер­вая часть статьи рас­смат­ри­ва­ет об­щие под­хо­ды к вы­бору стра­тегии кли­ничес­кой раз­ра­бот­ки вос­про­из­ве­ден­ных пре­пара­тов и пре­пара­тов-би­оана­логов.

Клю­чевые сло­ва: ре­гис­тра­ция ле­карств, кли­ничес­кие ис­сле­дова­ния, досье ле­карс­твен­но­го средс­тва.

Clinical development STRATEGY FOR COPIES OF previously registered drugs.
Part 1. SUMMARY OF REQUIREMENTS FOR CLINICAL DOSSIER in accordance with changes 61-FL FROM 22.12.2014

V.S. Berezina1*

1 - Centre of Clinical Trials. Co Ltd., Bd. A, 14B, Chekhova str., Saint-Petersburg, 191014, Russia

Abstract. The first part of the article considers the common approach to the selection of clinical development strategy for generics and biosimilars.

Keywords: drug registration, clinical trials, drug dossier.

ВВЕ­ДЕНИЕ

Раз­ра­бот­ка и ре­гис­тра­ция ко­пий ори­гиналь­ных пре­пара­тов в Рос­сий­ской Фе­дера­ции яв­ля­ет­ся пер­спек­тивным нап­равле­ни­ем фар­ма­цев­ти­чес­ко­го биз­не­са да­же без уче­та ми­ровых тен­денций. Это­му спо­собс­тву­ет в пер­вую оче­редь ам­би­ци­оз­ная Стра­тегия раз­ви­тия фар­ма­цев­ти­чес­кой про­мыш­леннос­ти Рос­сий­ской Фе­дера­ции на пе­ри­од до 2020 го­да [1], пре­дус­матри­ва­ющая об­ширную прог­рамму им­порто­заме­щения жиз­ненно не­об­хо­димых и важ­ней­ших ле­карс­твен­ных средств. В рам­ках ре­али­зации Стра­тегии раз­ра­баты­ва­ют­ся прин­ци­пы вза­имо­заме­ня­емос­ти пре­пара­тов с од­ним МНН, соз­да­ют­ся пре­ферен­ции для их рос­сий­ских раз­ра­бот­чи­ков, ме­ня­ет­ся за­коно­датель­ное по­ле, ре­гули­ру­ющее па­тен­тную за­щиту ле­карс­твен­ных средств (ЛС) и т.п. Это де­ла­ет раз­ра­бот­ку бо­лее прив­ле­катель­ной для фар­мком­па­ний. В ре­зуль­та­те боль­шинс­тво R&D-под­разде­лений ра­бота­ет над це­лым пор­тфе­лем ко­пий – вос­про­из­ве­ден­ных пре­пара­тов и би­оана­логов.

ПРЕД­РЕ­ГИС­ТРА­ЦИ­ОН­НЫЕ КЛИ­НИЧЕС­КИЕ ИС­СЛЕ­ДОВА­НИЯ ВОС­ПРО­ИЗ­ВЕ­ДЕН­НЫХ ЛЕ­КАРС­ТВЕН­НЫХ ПРЕ­ПАРА­ТОВ

61-ФЗ в ре­дак­ции 429-Ф3 от 22.12.2014 (всту­па­ет в си­лу с 01.07.2015) [2]:

Вос­про­из­ве­ден­ный ле­карс­твен­ный пре­парат – ле­карс­твен­ный пре­парат (ЛП), ко­торый име­ет та­кой же ка­чес­твен­ный сос­тав и ко­личес­твен­ный сос­тав дей­ству­ющих ве­ществ в та­кой же ле­карс­твен­ной фор­ме, что и ре­ферен­тный ЛП, и би­оэк­ви­вален­тность или те­рапев­ти­чес­кая эк­ви­вален­тность ко­торо­го ре­ферен­тно­му ЛП под­твержде­на со­от­ветс­тву­ющи­ми ис­сле­дова­ни­ями

Би­оана­лого­вый (би­опо­доб­ный) ле­карс­твен­ный пре­парат (би­оана­лог) – би­оло­гичес­кий ле­карс­твен­ный пре­парат, схо­жий по па­рамет­рам ка­чес­тва, эф­фектив­ности и бе­зопас­ности с ре­ферен­тным би­оло­гичес­ким ЛП та­кой же ле­карс­твен­ной фор­ме и име­ющий иден­тичный спо­соб вве­дения

Ре­ферен­тный ле­карс­твен­ный пре­парат – ле­карс­твен­ный пре­парат, ко­торый впер­вые за­регис­три­рован в Рос­сий­ской Фе­дера­ции, ка­чес­тво, эф­фектив­ность и бе­зопас­ность ко­торо­го до­каза­ны на ос­но­вании ре­зуль­та­тов док­ли­ничес­ких ис­сле­дова­ний ЛС и КИ ЛП.

Прак­ти­ка пе­рего­воров О­ОО «ЦКИ» с пред­ста­вите­лями рос­сий­ских фар­ма­цев­ти­чес­ких ком­па­ний от­но­ситель­но прог­раммы пред­ре­гис­тра­ци­он­ных КИ вос­про­из­ве­ден­ных пре­пара­тов и би­оана­логов по­казы­ва­ет, что зна­читель­ное чис­ло раз­ра­бот­чи­ков име­ет весь­ма по­вер­хностное пред­став­ле­ние о не­об­хо­димом объ­еме кли­ничес­кой раз­ра­бот­ки та­ких пре­пара­тов, ог­ра­ничен­ное пре­иму­щес­твен­но ис­сле­дова­ни­ями би­оэк­ви­вален­тнос­ти. Убе­дить­ся в том, что та­кой взгляд оши­бочен, лег­ко, от­крыв часть 7 статьи 18 61-ФЗ, ус­та­нав­ли­ва­ющую тре­бова­ния к кли­ничес­кой час­ти ре­гис­тра­ци­он­но­го досье [2].

61-ФЗ в ре­дак­ции 429-Ф3 от 22.12.2014 (всту­па­ет в си­лу с 01.01.2016) [2]:

Раз­дел кли­ничес­кой до­кумен­та­ции вклю­ча­ет в се­бя от­че­ты о ре­зуль­та­тах КИ ЛП для ме­дицин­ско­го при­мене­ния, в том чис­ле:

1) от­че­ты об ис­сле­дова­ни­ях би­одос­тупнос­ти и би­оэк­ви­вален­тнос­ти, ис­сле­дова­ни­ях, ус­та­нав­ли­ва­ющих кор­ре­ляцию ре­зуль­та­тов, по­лучен­ных в ус­ло­ви­ях in vitro и in vivo;

2) от­че­ты о фар­ма­коки­нети­чес­ких ис­сле­дова­ни­ях;

3) от­че­ты о фар­ма­коди­нами­чес­ких ис­сле­дова­ни­ях;

4) от­че­ты о КИ эф­фектив­ности и бе­зопас­ности;

5) от­чет о пос­тре­гис­тра­ци­он­ном опы­те при­мене­ния (при на­личии).

Важ­но по­нимать, что за­кон не де­ла­ет раз­ни­цы меж­ду пре­пара­тами в от­но­шении ха­рак­те­ра пре­дос­тавля­емых све­дений, хо­тя до­пус­ка­ет за­мену час­ти ли­бо всех от­че­тов о пе­речис­ленных ви­дах КИ об­зо­рами ли­тера­тур­ных дан­ных. Это оз­на­ча­ет, что при от­сутс­твии пуб­ли­каций об ис­сле­дова­ни­ях дос­та­точ­но­го уров­ня до­каза­тель­нос­ти пред­став­ленных за­яви­телем дан­ных мо­жет ока­зать­ся не­дос­та­точ­но для воз­можнос­ти ре­гис­тра­ции ЛС, вне за­виси­мос­ти от дли­тель­нос­ти на­хож­де­ния на рын­ке дру­гих та­ких же пре­пара­тов. Ины­ми сло­вами, име­ющи­еся ла­куны в кли­ничес­кой час­ти досье в ря­де слу­ча­ев мо­гут быть зак­ры­ты толь­ко пу­тем про­веде­ния до­пол­ни­тель­ных КИ, пусть да­же и не пре­дус­мотрен­ных впря­мую от­дель­ны­ми по­ложе­ни­ями за­коно­датель­ства.

Ес­ли ли­тера­тур­ное досье со­дер­жит все не­об­хо­димые све­дения, раз­ра­бот­чик мо­жет вос­поль­зо­вать­ся пра­вом про­веде­ния ог­ра­ничен­но­го объ­ема кли­ничес­ких ис­сле­дова­ний, ес­ли это пра­во пре­дус­мотре­но по­ложе­ни­ями за­кона или от­дель­ных под­за­кон­ных ак­тов.

Оха­рак­те­ризу­ем на­ибо­лее ти­пич­ные слу­чаи.

1. Вос­про­из­ве­ден­ный пре­парат, для ко­торо­го име­ют­ся до­каза­тель­ства раз­ре­шения ме­дицин­ско­го при­мене­ния в РФ бо­лее 20 лет, при дос­та­точ­ном объ­еме и уров­не до­каза­тель­нос­ти ли­тера­тур­ных кли­ничес­ких дан­ных не тре­бу­ет про­веде­ния КИ для пос­ле­ду­ющей го­сударс­твен­ной ре­гис­тра­ции.
2. Го­сударс­твен­ная ре­гис­тра­ция вос­про­из­ве­ден­но­го пре­пара­та, при­меня­юще­гося в РФ ме­нее двад­ца­ти лет, мо­жет пот­ре­бовать раз­лично­го объ­ема ис­пы­таний в за­виси­мос­ти от ле­карс­твен­ной фор­мы и сос­та­ва:

а) Ре­гис­тра­ция пре­пара­тов, пред­став­ля­ющих со­бой вод­ные рас­тво­ры (для па­рен­те­раль­но­го, пе­рораль­но­го, на­руж­но­го при­мене­ния, ли­бо в ви­де уш­ных/глаз­ных ка­пель, ли­бо ин­га­ляци­он­ные/на­заль­ные средс­тва, по­дава­емые че­рез ин­га­лятор / не­булай­зер / иное ус­трой­ство, обес­пе­чива­ющее точ­ное до­зиро­вание) ли­бо по­рош­ки/ли­офи­лиза­ты для их при­готов­ле­ния, в слу­чае иден­тичнос­ти с ре­ферен­тным пре­пара­том по ка­чес­твен­но­му и ко­личес­твен­но­му сос­та­ву ак­тивных и вспо­мога­тель­ных ве­ществ мо­жет осу­щест­влять­ся на ос­но­вании ис­клю­читель­но ли­тера­тур­ных об­зо­ров о КИ. При от­ли­чи­ях в сос­та­ве вспо­мога­тель­ных ве­ществ не­об­хо­димы ис­сле­дова­ния вли­яния ука­зан­ных раз­ли­чий на эф­фектив­ность и бе­зопас­ность пре­пара­та. При этом ха­рак­тер, объ­ем и ви­ды та­ких ис­сле­дова­ний оп­ре­деля­ют­ся и обос­но­выва­ют­ся за­каз­чи­ком ин­ди­виду­аль­но, а зак­лю­чение об их дос­та­точ­ности вы­носит­ся в хо­де пред­ре­гис­тра­ци­он­ной эк­спер­ти­зы.

б) Ре­гис­тра­ция вос­про­из­ве­ден­ных пре­пара­тов в фор­ме га­зов мо­жет осу­щест­влять­ся без собс­твен­ных КИ, на ос­но­вании ли­тера­тур­ных об­зо­ров.

в) Вос­про­из­ве­ден­ные до­зиро­ван­ные пре­пара­ты, кли­ничес­кий эф­фект ко­торых обус­ловлен по­яв­ле­ни­ем и за­висит от кон­цен­тра­ции ле­карс­твен­но­го(-ых) ве­ществ(-а) в сис­темном кро­вото­ке (твер­дые пе­рораль­ные фор­мы, тран­сдер­маль­ные пре­пара­ты, при­меня­емые в ви­де на­кож­ной ап­пли­кации, не­кото­рые рек­таль­ные, суб­лин­гваль­ные фор­мы), мо­гут быть за­регис­три­рова­ны с вклю­чени­ем дан­ных собс­твен­но­го ис­сле­дова­ния би­оэк­ви­вален­тнос­ти. При этом не­об­хо­димо, что­бы ко­личес­твен­ное со­дер­жа­ние ле­карс­твен­но­го(-ых) ве­ществ(-а) в ис­сле­ду­емых вос­про­из­ве­ден­ном и ре­ферен­тном пре­пара­тах не раз­ли­чалось ли­бо раз­ли­чалось не бо­лее чем на 5%.

г) Кли­ничес­кая раз­ра­бот­ка вос­про­из­ве­ден­но­го пре­пара­та рас­ти­тель­но­го про­ис­хожде­ния за­висит от его сос­та­ва и тех­но­логии по­луче­ния. В ря­де слу­ча­ев, пре­иму­щес­твен­но при зна­читель­ном (бо­лее 80%) со­дер­жа­нии в сос­та­ве пре­пара­та од­но­го-двух ак­тивных ин­гре­ди­ен­тов, мо­жет ока­зать­ся обос­но­ван­ным про­веде­ние ис­сле­дова­ния би­оэк­ви­вален­тнос­ти (при этом од­новре­мен­но дол­жны вы­пол­нять­ся ус­ло­вия, пе­речис­ленные вы­ше в п. в). В иных слу­ча­ях не­об­хо­димо про­веде­ние срав­ни­тель­но­го КИ эф­фектив­ности и бе­зопас­ности (те­рапев­ти­чес­кой эк­ви­вален­тнос­ти) вос­про­из­ве­ден­но­го и ре­ферен­тно­го пре­пара­тов.

д) Во всех ос­таль­ных слу­ча­ях вос­про­из­ве­ден­ных ле­карс­твен­ных средств пред­ре­гис­тра­ци­он­ная кли­ничес­кая раз­ра­бот­ка дол­жна пре­дус­матри­вать про­веде­ние срав­ни­тель­но­го кли­ничес­ко­го ис­сле­дова­ния эф­фектив­ности и бе­зопас­ности (те­рапев­ти­чес­кой эк­ви­вален­тнос­ти) вос­про­из­ве­ден­но­го и ре­ферен­тно­го пре­пара­тов.

3. Кли­ничес­кая часть ре­гис­тра­ци­он­но­го досье би­опо­доб­но­го ле­карс­твен­но­го пре­пара­та дол­жна со­дер­жать оцен­ку его фар­ма­коди­нами­ки, фар­ма­коки­нети­ки, кли­ничес­кой эф­фектив­ности и бе­зопас­ности, вы­пол­ненную в срав­не­нии с ре­ферен­тным би­оло­гичес­ким пре­пара­том. Ука­зан­ные ис­сле­дова­ния мо­гут быть про­веде­ны в один или нес­коль­ко эта­пов, ди­зайн и осо­бен­ности про­веде­ния ко­торых оп­ре­деля­ют­ся ха­рак­те­рис­ти­ками пре­пара­та.

ЗАК­ЛЮ­ЧЕНИЕ

Из­ме­нения в Фе­дераль­ном за­коне «Об об­ра­щении ле­карс­твен­ных средств», ко­торые всту­пят в си­лу с 1 ян­ва­ря 2016 г., по су­ти, зак­репля­ют ме­ханиз­мы вза­имо­заме­ня­емос­ти ЛП [2]. Для оп­ре­деле­ния вза­имо­заме­ня­емос­ти пре­пара­тов для ме­дицин­ско­го при­мене­ния ко­мис­сия эк­спер­тов в рам­ках про­цеду­ры го­сударс­твен­ной ре­гис­тра­ции и в по­ряд­ке, ус­та­нов­ленном Пра­витель­ством Рос­сий­ской Фе­дера­ции, оп­ре­деля­ет эк­ви­вален­тность (для би­оана­логов – со­пос­та­вимость) ка­чес­твен­ных и ко­личес­твен­ных ха­рак­те­рис­тик фар­ма­цев­ти­чес­ких суб­стан­ций; эк­ви­вален­тность ле­карс­твен­ной фор­мы; эк­ви­вален­тность или со­пос­та­вимость сос­та­ва вспо­мога­тель­ных ве­ществ; иден­тичность спо­соба вве­дения и при­мене­ния; от­сутс­твие кли­ничес­ки зна­чимых раз­ли­чий при ис­сле­дова­нии би­оэк­ви­вален­тнос­ти ле­карс­твен­но­го пре­пара­та (от­сутс­твие кли­ничес­ки зна­чимых раз­ли­чий по­каза­телей бе­зопас­ности и эф­фектив­ности при ис­сле­дова­нии те­рапев­ти­чес­кой эк­ви­вален­тнос­ти); со­от­ветс­твие про­из­во­дите­ля пра­вилам GMP. С 1 ян­ва­ря 2018 г. све­дения о вза­имо­заме­ня­емос­ти под­ле­жат вклю­чению в го­сударс­твен­ный ре­естр ле­карс­твен­ных средств.

Источник: pharmjournal.ru