А.А. Вла­сов1, К.А. Яцен­ко1, В.С. Бе­рези­на1*

1 – О­ОО «Центр кли­ничес­ких ис­сле­дова­ний», 191014, Рос­сия, г. Санкт-Пе­тер­бург, ул. Че­хова, д. 14Б, лит. А

Тел. 8 (800) 555-26 29
e-mail contact@centre-ct.ru

Ре­зюме. В статье пе­речис­ле­ны ос­новные эта­пы про­ек­та кли­ничес­ко­го ис­сле­дова­ния би­оэк­ви­вален­тнос­ти и опи­саны под­хо­ды к обес­пе­чению ка­чес­тва. Пред­ла­га­емые ме­роп­ри­ятия да­ны с уче­том важ­ности их вли­яния на ка­чес­тво по­луча­емых в ис­сле­дова­нии дан­ных и на­деж­ность ито­говых вы­водов о би­оэк­ви­вален­тнос­ти ис­сле­ду­емых пре­пара­тов.

Клю­чевые сло­ва: ка­чес­тво кли­ничес­ких ис­сле­дова­ний, обес­пе­чение ка­чес­тва, ис­сле­дова­ния би­оэк­ви­вален­тнос­ти.

QUALITY ASSURANCE in clinical trials OF BIOEQUIVALENCE

A.A. Vlasov1, K.A. Yatsenko1, V.S. Berezina1*

1 – Centre of Clinical Trials. Co Ltd., Bd. A, Chekhova str., 14B, Saint-Petersburg, 191014, Russia

Tel. 8 (800) 555 26 29
e-mail contact@centre-ct.ru

Abstract. This paper presents an overview of the general approach to quality assurance in bioequivalence studies and summarizes the experience of practical implementation of it at all basic stages of the clinical trial conduction. All the suggested quality assurance measures are discussed in respect with their influence on quality of the data and reliability of the final conclusion weather the studied drugs are bioequivalent or not.

Keywords: clinical trial quality, quality assurance, bioequivalence study.

ВВЕ­ДЕНИЕ

Кли­ничес­кие ис­сле­дова­ния срав­ни­тель­ной фар­ма­коки­нети­ки и бе­зопас­ности (би­оэк­ви­вален­тнос­ти) в соз­на­нии ря­да ме­нед­же­ров, уп­равля­ющих кли­ничес­ки­ми ис­сле­дова­ни­ями на уров­не фар­ма­цев­ти­чес­ких ком­па­ний, оши­боч­но пред­став­ля­ют­ся как нес­ложные в ор­га­низа­ци­он­ном пла­не про­ек­ты, ос­новные рис­ки ко­торых зак­лю­ча­ют­ся в не­кор­рек­тном из­ло­жении про­токо­ла, в ре­зуль­та­те че­го сле­ду­ет от­каз упол­но­мочен­ных ор­га­нов в про­веде­нии ис­сле­дова­ния. В свя­зи с этим фо­кус вни­мания от­ветс­твен­ных лиц фар­мком­па­ний в та­ких про­ек­тах за­час­тую из­бы­точ­но сме­щен на пер­вый этап ра­боты над про­ек­том, без над­ле­жаще­го кон­тро­ля за вы­пол­не­ни­ем кли­ничес­кой и би­оана­лити­чес­кой час­тей ис­сле­дова­ния. Зна­читель­ное уве­личе­ние в пос­леднее вре­мя чис­ла от­ка­зов упол­но­мочен­ных ор­га­нов в ре­гис­тра­ции вос­про­из­ве­ден­но­го пре­пара­та в свя­зи с не­над­ле­жащим от­че­том о кли­ничес­ком ис­сле­дова­нии би­оэк­ви­вален­тнос­ти де­монс­три­ру­ет по­роч­ность этой прак­ти­ки. Од­на­ко для не­кото­рых спе­ци­алис­тов это яв­ля­ет­ся сиг­на­лом о не­об­хо­димос­ти бо­лее вни­матель­ной ра­боты над ито­говым от­че­том – и толь­ко. Меж­ду тем за­логом ус­пе­ха про­ек­та яв­ля­ют­ся не толь­ко и не столь­ко тща­тель­но офор­млен­ный про­токол и фор­маль­ное со­от­ветс­твие струк­ту­ры от­че­та тре­бова­ни­ям ICH E3 [1], сколь­ко сис­темный под­ход к обес­пе­чению и кон­тро­лю ка­чес­тва кли­ничес­ко­го ис­сле­дова­ния на каж­дом эта­пе ра­боты над про­ек­том. Рас­смот­рим эти эта­пы и под­хо­ды.

Эта­пы про­ек­та кли­ничес­ко­го ис­сле­дова­ния би­оэк­ви­вален­тнос­ти

В про­ек­те кли­ничес­ко­го ис­сле­дова­ния би­оэк­ви­вален­тнос­ти мож­но вы­делить сле­ду­ющие эта­пы:

- пла­ниро­вание ис­сле­дова­ния с под­го­тов­кой до­кумен­тов для по­луче­ния раз­ре­шения упол­но­мочен­ных ор­га­нов;

- под­го­тов­ка про­веде­ния ис­сле­дова­ния;

- кли­ничес­кая часть ис­сле­дова­ния;

- би­оана­лити­чес­кая часть ис­сле­дова­ния;

- оцен­ка по­лучен­ных дан­ных и сос­тавле­ние ито­гово­го от­че­та;

- ар­хи­вация до­кумен­тов ис­сле­дова­ния и за­вер­ше­ние про­ек­та.

Ос­та­новим­ся бо­лее под­робно на каж­дом из эта­пов с по­зиции обес­пе­чения ка­чес­тва про­ек­та.

Пла­ниро­вание ис­сле­дова­ния

Ос­новным до­кумен­том, рег­ла­мен­ти­ру­ющим про­веде­ние кли­ничес­ко­го ис­сле­дова­ния, яв­ля­ет­ся про­токол. В нас­то­ящей статье мы не бу­дем ос­та­нав­ли­вать­ся на хо­рошо всем из­вес­тных и де­таль­но опи­сан­ных в мно­гочис­ленных ру­ководс­твах клю­чевых ас­пектах про­токо­ла как пла­на на­уч­но­го эк­спе­римен­та – вы­боре по­пуля­ции (кри­терии вклю­чения / нев­клю­чения), ди­зай­не ис­сле­дова­ния, фор­му­лиров­ке ги­потез, рас­че­те вы­бор­ки, кри­тери­ях оцен­ки би­оэк­ви­вален­тнос­ти и проч. Мы так­же не бу­дем рас­смат­ри­вать ба­зовые эти­чес­кие ас­пекты та­ких ис­сле­дова­ний. При не­об­хо­димос­ти по­луче­ния этих све­дений чи­тате­лю сле­ду­ет об­ра­тить­ся к гла­ве 7 то­ма I «Ру­ководс­тва по эк­спер­ти­зе ле­карс­твен­ных средств» [2].

Пе­речис­лим до­пол­ни­тель­ные по­ложе­ния про­токо­ла, со­дер­жа­щие де­тали про­веде­ния эк­спе­римен­та, не­выпол­не­ние или не­кор­рек­тное из­ло­жение ко­торых спо­соб­но ока­зать серь­ез­ное вли­яние на ка­чес­тво по­луча­емых в ис­сле­дова­нии дан­ных.

1) Об­ра­щение с ис­сле­ду­емым и ре­ферен­тным пре­пара­тами

про­токол дол­жен со­дер­жать все ха­рак­те­рис­ти­ки пре­пара­та, име­ющие зна­чение для его ста­биль­нос­ти и, та­ким об­ра­зом, дос­то­вер­ности ре­зуль­та­тов фар­ма­коки­нети­чес­ко­го ис­сле­дова­ния: опи­сание тем­пе­ратур­ных ус­ло­вий, до­пус­ти­мого ди­апа­зона влаж­ности, ре­жима ос­ве­щения;

во из­бе­жание пе­репу­тыва­ния наз­на­ча­емых про­дук­тов про­токол дол­жен де­таль­но опи­сывать мар­ки­ров­ку пре­пара­тов и их от­дель­ных доз, пред­назна­чен­ных для при­ема доб­ро­воль­ца­ми;

про­токол дол­жен со­дер­жать тре­бова­ния к пос­тавкам, ор­га­низа­ции хра­нения и уче­та ис­сле­ду­емо­го про­дук­та, а так­же об­разцы жур­на­лов уче­та субъ­ек­тов ис­сле­дова­ния и наз­на­ча­емо­го им пре­пара­та: ука­зан­ные фор­мы дол­жны обес­пе­чивать прос­ле­жива­емость учет­ных дан­ных о наз­на­чении пре­пара­тов для обес­пе­чения воз­можнос­ти над­ле­жаще­го кон­тро­ля за ни­ми в хо­де мо­нито­рин­га.

2) Ус­ло­вия наб­лю­дения доб­ро­воль­цев

стан­дарти­зация вре­мени при­ема и сос­та­ва пи­щи: в час­тнос­ти, ка­лорий­ность пи­щи вли­яет на ли­пид­ный/уг­ле­вод­ный/бел­ко­вый об­мен, мо­жет ак­ти­виро­вать или ин­ги­биро­вать ра­боту ре­цеп­то­ров, учас­тву­ющих в ме­табо­лиз­ме ле­карс­твен­ных пре­пара­тов, ли­бо ока­зывать вли­яние на ра­боту пе­ренос­чи­ков, учас­тву­ющих в их аб­сор­бции;

стан­дарти­зация вре­мени при­ема и объ­ема жид­кости, вклю­чая объ­ем во­ды, ко­торым не­об­хо­димо за­пивать ис­сле­ду­емый/ре­ферен­тный пре­парат, а так­же ре­жим дос­ту­па к во­де (на сколь­ко ча­сов до/пос­ле при­ема пре­пара­та дос­туп дол­жен быть ог­ра­ничен) в свя­зи со спо­соб­ностью жид­костей су­щес­твен­но вли­ять на ско­рость аб­сор­бции ле­карс­твен­но­го пре­пара­та;

опи­сание ре­жима сна и от­ды­ха доб­ро­воль­цев, вклю­чая тре­бова­ния к сох­ра­нению пос­тель­но­го ре­жима в ря­де слу­ча­ев (оп­ре­деля­ет­ся спек­тром из­вес­тных не­жела­тель­ных ле­карс­твен­ных ре­ак­ций ис­сле­ду­емо­го про­дук­та, а так­же объ­емом зап­ла­ниро­ван­ной кро­вопо­тери при взя­тии би­ооб­разцов);

опи­сание про­цес­сов при­ема пре­пара­та и взя­тия об­разца кро­ви: по­ложе­ние те­ла доб­ро­воль­ца, тех­ни­ка пос­та­нов­ки ка­тете­ра, осо­бен­ности при­ема пре­пара­та и ме­ры пре­дос­то­рож­ности (при из­вес­тных не­жела­тель­ных ре­ак­ци­ях), ис­поль­зу­емое обо­рудо­вание и ма­тери­алы, кон­троль за пол­но­той при­ема наз­на­чен­ной до­зы.

3) Об­ра­щение с об­разца­ми взя­той у доб­ро­воль­цев кро­ви

опи­сание про­бопод­го­тов­ки: дли­тель­ность про­бопод­го­тов­ки, про­цесс по­луче­ния плаз­мы/сы­ворот­ки, тип ста­били­зиру­ющих ре­аген­тов, до­бав­ля­емых в об­разцы кро­ви для пре­дот­вра­щения свер­ты­вания, объ­ем алик­вот, вид и объ­ем ис­поль­зу­емых бу­фер­ных рас­тво­ров, све­товой ре­жим в по­меще­нии для про­бопод­го­тов­ки, мак­си­маль­ное вре­мя про­бопод­го­тов­ки (от от­бо­ра проб до пер­вичной их за­мороз­ки), вре­мен­ной, тем­пе­ратур­ный и ско­рос­тной ре­жим ра­боты цен­три­фуг, ти­пы ис­поль­зу­емых про­бирок и т.п.;

кли­мати­чес­кий (тем­пе­рату­ра, ос­ве­щен­ность, влаж­ность) ре­жим хра­нения и тран­спор­ти­ров­ки под­го­тов­ленных об­разцов;

дли­тель­ность про­межу­точ­но­го хра­нения (до пе­реда­чи в би­оана­лити­чес­кую ла­бора­торию) и пре­дель­ные сро­ки хра­нения;

воз­можность и рис­ки раз­мо­ражи­вания/за­мора­жива­ния;

Пе­речис­ленные ха­рак­те­рис­ти­ки яв­ля­ют­ся клю­чевы­ми для га­ран­тии сох­раннос­ти ис­сле­ду­емо­го ве­щес­тва в би­оло­гичес­ких об­разцах (а зна­чит и для ре­зуль­та­тов ис­сле­дова­ния) и оп­ре­деля­ют­ся ста­биль­ностью ис­сле­ду­емо­го ве­щес­тва в би­оло­гичес­ких об­разцах и ис­поль­зу­емой в даль­ней­шем (на би­оана­лити­чес­ком эта­пе) ме­тоди­кой ана­лиза. В свя­зи с этим до раз­ра­бот­ки про­токо­ла нас­то­ятель­но ре­комен­ду­ет­ся осу­щес­твить раз­ра­бот­ку и ва­лида­цию ме­тоди­ки ана­лиза. При этом в ка­чес­тве обос­но­вания ус­ло­вий про­бопод­го­тов­ки це­лесо­об­разно вклю­чать в про­токол или при­ложе­ния к не­му со­от­ветс­тву­ющие от­че­ты или их крат­кое из­ло­жение. Ми­нималь­но дос­та­точ­ной ин­форма­ци­ей, поз­во­ля­ющей оце­нить пра­виль­ность опи­сан­ных про­токо­лом тре­бова­ний к об­ра­щению с би­оло­гичес­ки­ми об­разца­ми, яв­ля­ет­ся:

наз­ва­ние ме­тоди­ки;

опи­сание обо­рудо­вания, с по­мощью ко­торо­го бу­дет про­водить­ся ана­лиз;

пла­ниру­емый к ис­поль­зо­ванию тип внут­ренне­го стан­дарта;

ос­новные ха­рак­те­рис­ти­ки ме­тоди­ки ана­лиза: ниж­ний пре­дел ко­личес­твен­но­го оп­ре­деле­ния ана­лита (чувс­тви­тель­ность), точ­ность, вли­яние би­оло­гичес­ких при­месей, пре­цизи­он­ность (как внут­ри цик­ла, так и меж­ду цик­ла­ми), ана­лити­чес­кий ди­апа­зон, ста­биль­ность ана­лита в ра­бочих рас­тво­рах и би­оло­гичес­ких об­разцах.

Под­го­тов­ка про­ек­та к ре­али­зации

1) Вы­бор кли­ничес­ко­го цен­тра

Ба­зовы­ми ус­ло­ви­ями для воз­можнос­ти вы­бора кли­ничес­ко­го цен­тра яв­ля­ют­ся на­личие ли­цен­зии на пра­во ме­дицин­ской де­ятель­нос­ти, ак­кре­дита­ция Минз­дра­ва Рос­сии на пра­во про­веде­ния кли­ничес­ких ис­сле­дова­ний, в том чис­ле с учас­ти­ем здо­ровых доб­ро­воль­цев, и со­от­ветс­твие ус­ло­вий про­веде­ния ис­сле­дова­ний тре­бова­ни­ям GCP [3] и EMA [4]. Ни­же пе­речис­ле­ны от­дель­ные ас­пекты, оцен­ка ко­торых не­об­хо­дима для обес­пе­чения адек­ватно­го вы­пол­не­ния кли­ничес­кой час­ти про­ек­та:

воз­можность адек­ватно­го на­бора субъ­ек­тов ис­сле­дова­ния: не­об­хо­димо оце­нить ко­личес­тво доб­ро­воль­цев в ба­зе, ис­точник ее фор­ми­рова­ния, при­нятые в кли­ничес­ком цен­тре пра­вила пред­ва­ритель­но­го об­сле­дова­ния доб­ро­воль­цев до вклю­чения в ба­зу, све­дения о до­ле ис­клю­ча­емых субъ­ек­тов по ре­зуль­та­там скри­нин­го­вых про­цедур (от­сутс­твие ис­клю­чений, как и очень вы­сокая – бо­лее 50% – до­ля ис­клю­чений, дол­жны нас­то­ражи­вать);

на­личие кон­ку­риру­ющих про­ек­тов в пе­ри­од пла­ниру­емо­го ис­сле­дова­ния;

на­личие в ис­сле­дова­тель­ском кол­лекти­ве лиц, от­ветс­твен­ных за клю­чевые учас­тки: ра­бота с доб­ро­воль­ца­ми, не­от­ложная по­мощь доб­ро­воль­цам, взя­тие би­ооб­разцов, про­веде­ние про­бопод­го­тов­ки, уход за доб­ро­воль­ца­ми, обес­пе­чение пи­тани­ем, хра­нение и учет ис­сле­ду­емых про­дук­тов, обес­пе­чение до­кумен­то­обо­рота, вза­имо­дей­ствие с пред­ста­вите­лями спон­со­ров и т.п.;

сис­те­ма уп­равле­ния ка­чес­твом в кли­ничес­ком цен­тре (оце­нива­ет­ся на­личие и со­дер­жа­ние со­от­ветс­тву­ющих СОП и инс­трук­ций): стан­дарти­зация про­цедур про­бопод­го­тов­ки, при­нятые под­хо­ды к обес­пе­чению прос­ле­жива­емос­ти субъ­ек­тов ис­сле­дова­ния, ис­сле­ду­емо­го про­дук­та и би­ооб­разцов, сис­те­ма ути­лиза­ции би­ооб­разцов, об­ра­щение с ис­сле­ду­емы­ми про­дук­та­ми, со­от­ветс­твие кад­ро­вых и тех­ни­чес­ких ре­сур­сов про­цеду­рам про­токо­ла, на­личие пре­дус­мотрен­ных про­токо­лом кли­мати­чес­ких ус­ло­вий во всех по­меще­ни­ях, ва­лид­ность ис­поль­зу­емо­го прог­рам­мно­го обес­пе­чения, под­хо­ды к хра­нению, ар­хи­вации и за­щите дан­ных, вклю­чая пер­со­наль­ные дан­ные доб­ро­воль­цев;

де­таль­ная оцен­ка про­цеду­ры про­бопод­го­тов­ки в со­от­ветс­твии с про­токо­лом ис­сле­дова­ния с пос­ле­ду­ющим рас­че­том про­пус­кной спо­соб­ности кли­ничес­ко­го цен­тра в еди­ницу вре­мени;

при­нятые в кли­ничес­ком цен­тре пра­вила рас­пре­деле­ния воз­награж­де­ния: дол­жны быть обес­пе­чены адек­ватное воз­награж­де­ние всех чле­нов ис­сле­дова­тель­ской ко­ман­ды, пре­дус­мотрен­ные про­токо­лом вып­ла­ты доб­ро­воль­цам и все тре­бу­емые за­коно­датель­ством на­лого­вые сбо­ры.

2) Вы­бор би­оана­лити­чес­кой ла­бора­тории

Доб­ро­воль­ный ха­рак­тер под­твержде­ния со­от­ветс­твия де­ятель­нос­ти би­оана­лити­чес­ких ла­бора­торий в РФ пра­вилам GLP [5] (в час­тнос­ти, ак­кре­дита­ция или сер­ти­фика­ция на со­от­ветс­твие пра­вилам GLP) обус­лавли­ва­ет си­ту­ацию, при ко­торой зна­читель­ная часть ла­бора­торий ра­бота­ет без не­зави­симых до­кумен­таль­ных сви­детель­ств то­го, что де­ятель­ность ла­бора­тории осу­щест­вля­ет­ся дол­жным об­ра­зом. В свя­зи с этим про­веде­ние пред­ва­ритель­но­го спон­сор­ско­го а­уди­та ла­бора­тории так же не­об­хо­димо и зна­чимо, как и в слу­чае с кли­ничес­ким цен­тром. Оцен­ке под­ле­жат сле­ду­ющие ас­пекты де­ятель­нос­ти ла­бора­тории:

об­щая ор­га­низа­ция де­ятель­нос­ти би­оана­лити­чес­кой ла­бора­тории: ха­рак­тер вы­пол­ня­емых ис­сле­дова­ний, пе­речень ра­нее раз­ра­ботан­ных ана­лити­чес­ких ме­тодик, сис­те­ма ва­лида­ции би­оана­лити­чес­ких ме­тодик и ее со­от­ветс­твие тре­бова­ни­ям рег­ла­мен­ти­ру­ющих и ме­тоди­чес­ких до­кумен­тов;

име­ющи­еся по­меще­ния и обо­рудо­вание;

на­личие ква­лифи­циро­ван­ных сот­рудни­ков, сис­те­ма до­пол­ни­тель­но­го обу­чения пер­со­нала;

сис­те­ма уп­равле­ния ка­чес­твом: про­цеду­ры про­бопод­го­тов­ки и про­веде­ния ана­лиза, обес­пе­чение прос­ле­жива­емос­ти об­разцов и дан­ных, дви­жение об­разцов от при­ез­да тран­спортных служб до ути­лиза­ции (осо­бое вни­мание сле­ду­ет уде­лить сох­раннос­ти хо­лодо­вой це­пи), об­ра­щение с ре­аген­та­ми, стан­дар­тны­ми об­разца­ми, ка­либ­ро­воч­ны­ми и кон­троль­ны­ми рас­тво­рами, вы­яв­ле­ние не­со­от­ветс­твий и сис­те­ма ра­боты с ни­ми, пре­дот­вра­щение пе­репу­тыва­ний, про­цеду­ры хра­нения и ар­хи­вации дан­ных, тех­ни­чес­кое об­слу­жива­ние и по­вер­ка обо­рудо­вания;

воз­можность пре­дос­тавле­ния дан­ных в фор­ма­те, тре­бу­емом про­токо­лом / про­токол-спе­цифич­ны­ми до­кумен­та­ми;

на­личие кон­ку­риру­ющих про­ек­тов в пе­ри­од пла­ниру­емо­го ис­сле­дова­ния.

3) Под­го­тов­ка к за­пус­ку

Объ­ем не­об­хо­димых под­го­тови­тель­ных ра­бот обус­ловлен тре­бова­ни­ями про­токо­ла, ре­гуля­тор­ны­ми тре­бова­ни­ями и ре­зуль­та­тами пред­ва­ритель­ной оцен­ки выб­ранных ис­сле­дова­тель­ских цен­тров – кли­ники и ла­бора­тории. Все сви­детель­ства оце­нок, раз­ра­баты­ва­емые в хо­де под­го­тов­ки фор­мы, и до­кумен­таль­ные сви­детель­ства вы­пол­ня­емых ра­бот пред­став­ля­ют со­бой ос­новные до­кумен­ты ис­сле­дова­ния, пе­речень ко­торых пред­став­лен в п. 8 пра­вил GCP [3]. Ни­же пе­речис­ле­ны ос­новные ме­роп­ри­ятия, обес­пе­чива­ющие ка­чес­тво про­ек­та:

вы­бор се­рии/се­рий ис­сле­ду­емых пре­пара­тов и его (их) обос­но­вание с по­мощью срав­ни­тель­но­го тес­та ки­нети­ки рас­тво­рения (об­разцы раз­ли­ча­ющих­ся по тес­ту рас­тво­рения се­рий, оче­вид­но, да­дут раз­ли­ча­ющи­еся ре­зуль­та­ты фар­ма­коки­нети­чес­ко­го ис­сле­дова­ния);

раз­ра­бот­ка не­дос­та­ющих в кли­ничес­ком цен­тре и ла­бора­тории СОП и инс­трук­ций ли­бо адап­та­ция име­ющих­ся до­кумен­тов к тре­бова­ни­ям про­токо­ла, обу­чение и кон­троль их зна­ния пер­со­налом ис­сле­дова­тель­ских групп;

оп­ре­деле­ние пе­реч­ня не­дос­та­ющих в кли­ничес­ком цен­тре или ла­бора­тории рас­ходных ма­тери­алов и ре­ак­ти­вов, их за­куп­ка, оцен­ка ка­чес­тва и пос­тавка;

оцен­ка рис­ков про­ек­та и пла­ниро­вание со­от­ветс­тву­ющих пре­дуп­режда­ющих дей­ствий;

оп­ре­деле­ние не­об­хо­димых час­то­ты и со­дер­жа­ния мо­нито­рин­го­вых ви­зитов, раз­ра­бот­ка пла­на мо­нито­рин­га;

оп­ре­деле­ние фор­ма­та со­бира­емых дан­ных (вклю­чая фор­мы вво­да и фор­мат ито­говой ба­зы дан­ных), раз­ра­бот­ка инс­трук­ций по ра­боте с ни­ми, пос­тро­ение ИРК;

ми­ними­зация фи­нан­со­вых рис­ков ос­та­нов­ки про­ек­та (кор­рекция бюд­же­та, по­иск до­пол­ни­тель­ных сти­мулов для ис­сле­дова­телей).

Вы­пол­не­ние кли­ничес­кой час­ти ис­сле­дова­ния

Раз­ре­шени­ем ком­па­нии-спон­со­ра на на­бор доб­ро­воль­цев в кли­ничес­кое ис­сле­дова­ние яв­ля­ет­ся от­чет мо­нито­ра об ини­ци­иру­ющем ви­зите, под­твержда­ющий, что кли­ничес­кий центр пол­ностью го­тов к про­веде­нию про­ек­та с тех­ни­чес­кой, кад­ро­вой, юри­дичес­кой, эти­чес­кой то­чек зре­ния, все зна­чимые ас­пекты об­сужде­ны и зак­репле­ны в со­от­ветс­тву­ющих до­кумен­тах и на все имев­ши­еся воп­ро­сы по­луче­ны ис­черпы­ва­ющие от­ве­ты, ус­тра­ива­ющие всех чле­нов про­ек­тной ко­ман­ды. Тем не ме­нее по ре­зуль­та­там мо­нито­рин­га ис­сле­дова­ния мо­гут пот­ре­бовать­ся до­пол­ни­тель­ные уси­лия для под­держа­ния дол­жно­го ка­чес­тва про­ек­та. При этом са­ми про­цеду­ры мо­нито­рин­га не мо­гут ог­ра­ничи­вать­ся ве­рифи­каци­ей ре­гис­три­ру­емых в ИРК дан­ных и об­щи­ми воп­ро­сами к ис­сле­дова­телям, пос­коль­ку да­же иде­аль­ное на­чало про­ек­та, к со­жале­нию, не га­ран­ти­ру­ет соб­лю­дения всех пре­дус­мотрен­ных про­токо­лом про­цедур. От оши­бок не зас­тра­хова­ны да­же опыт­ные сот­рудни­ки луч­ших кли­ничес­ких цен­тров. Кро­ме то­го, та­кие объ­ек­тивные не­дос­татки рос­сий­ской сис­те­мы ор­га­низа­ции ока­зания ме­дицин­ской по­мощи, как от­сутс­твие элек­трон­но­го до­кумен­то­обо­рота, элек­трон­ных ис­то­рий бо­лез­ни и ав­то­мати­чес­ко­го об­ме­на дан­ны­ми с кли­нико-ди­аг­ности­чес­ки­ми ла­бора­тори­ями, не­дос­та­точ­ное ос­на­щение сов­ре­мен­ным ме­дицин­ским обо­рудо­вани­ем, руч­ная мар­ки­ров­ка би­оло­гичес­ких об­разцов, ор­га­низа­ци­он­ная слож­ность круп­ных ме­дуч­режде­ний и свя­зан­ные с этим ад­ми­нис­тра­тив­ные и тех­ни­чес­кие зат­рудне­ния, тре­бу­ют пос­то­ян­но­го вни­мания мо­нито­ра к ра­боте вра­чей-ис­сле­дова­телей и 100% мо­нито­рин­га. При од­новре­мен­ном вклю­чении в ис­сле­дова­ние всех пре­дус­мотрен­ных про­токо­лом для кон­крет­но­го пе­ри­ода субъ­ек­тов, что счи­та­ет­ся хо­рошей прак­ти­кой в свя­зи с ми­ними­заци­ей ва­ри­абель­нос­ти, же­латель­но при­сутс­твие мо­нито­ра в кли­нике в день ран­до­миза­ции и при­ема до­зы. Спра­вед­ли­вос­ти ра­ди сто­ит от­ме­тить, что в РФ толь­ко еди­нич­ные кли­ники ран­них фаз мо­гут поз­во­лить се­бе столь зна­читель­ный объ­ем шта­та ква­лифи­циро­ван­но­го сред­не­го и млад­ше­го ме­дицин­ско­го пер­со­нала. Ча­ще все­го пер­со­нал ис­сле­дова­тель­ских цен­тров вклю­ча­ет 2–5 ме­дицин­ских сес­тер, ра­бота­ющих пос­менно, что поз­во­ля­ет ран­до­мизи­ровать од­новре­мен­но не бо­лее 8 доб­ро­воль­цев. В этом слу­чае пер­вый мо­нито­рин­го­вый ви­зит не­об­хо­димо про­водить как мож­но бли­же к да­те ран­до­миза­ции пер­во­го доб­ро­воль­ца. В прог­рамму мо­нито­рин­га дол­жны быть вклю­чены, кро­ме ве­рифи­кации дан­ных в ИРК, так­же ре­гис­тра­ция всех от­кло­нений от про­цедур ис­сле­дова­ния, вклю­чая про­бопод­го­тов­ку и хра­нение би­ооб­разцов, оцен­ка сво­ев­ре­мен­ности по­пол­не­ния и ак­ту­али­зации фай­ла ис­сле­дова­ния, оцен­ка об­ра­щения с ис­сле­ду­емым про­дук­том. Все вы­яв­ленные от­кло­нения под­ле­жат до­кумен­ти­рова­нию с наз­на­чени­ем и пос­ле­ду­ющим кон­тро­лем со­от­ветс­тву­ющих кор­ректи­ру­ющих ме­роп­ри­ятий, вклю­чая до­пол­ни­тель­ные тре­нин­ги ис­сле­дова­тель­ской ко­ман­ды, кор­рекцию СОП, раз­ра­бот­ку до­пол­ни­тель­ных инс­трук­ций и проч.

От­дель­но ос­та­новим­ся на ра­боте с дан­ны­ми. Ис­поль­зо­вание элек­трон­ных ИРК с фун­кци­ей ав­то­мати­чес­кой сис­те­мы пер­вично­го кон­тро­ля пра­виль­нос­ти вво­димых дан­ных су­щес­твен­но уп­ро­ща­ет ра­боту мо­нито­ра и по­выша­ет на­деж­ность дан­ных. Тем не ме­нее для боль­шинс­тва про­ек­тов кли­ничес­ких ис­сле­дова­ний би­оэк­ви­вален­тнос­ти их ис­поль­зо­вание соз­да­ет чрез­мерную наг­рузку на бюд­жет, и в этом слу­чае при­меня­ют бу­маж­ные ИРК с са­моко­пиру­ющи­мися сло­ями. Для по­выше­ния ка­чес­тва дан­ных в ито­говой ба­зе и для ми­ними­зации оши­бок не­об­хо­димо ис­поль­зо­вать тех­но­логии двой­но­го вво­да дан­ных и прог­рам­мные спо­собы про­вер­ки по­лучен­ной ба­зы, а так­же до­пол­ни­тель­ные средс­тва кон­тро­ля дан­ных от­дель­ны­ми спе­ци­алис­та­ми.

Би­оана­лити­чес­кая часть про­ек­та

При за­пус­ке би­оана­лити­чес­ко­го эта­па ис­сле­дова­ния упол­но­мочен­ный пред­ста­витель спон­со­ра, кон­тро­лиру­ющий ра­боту би­оана­лити­чес­кой ла­бора­тории, дол­жен убе­дить­ся в том, что для про­веде­ния ана­лиза бу­дет ис­поль­зо­вана пре­дус­мотрен­ная про­токо­лом би­оана­лити­чес­кая ме­тоди­ка, раз­ра­ботан­ная и ва­лиди­рован­ная на том же обо­рудо­вании. При сме­не обо­рудо­вания ли­бо при сме­не би­оана­лити­чес­кой ла­бора­тории тре­бу­ет­ся пов­торная ва­лида­ция ме­тоди­ки. При про­веде­нии ру­тин­но­го ана­лиза по­лучен­ных в кли­ничес­ком ис­сле­дова­нии би­ооб­разцов пред­почти­тель­но ис­поль­зо­вание рас­ходных ма­тери­алов од­ной се­рии, не­жела­тель­на сме­на ана­лити­ка, край­не не­жела­телен раз­рыв ана­лити­чес­кой се­рии на час­ти и их ана­лиз в раз­ные вре­мен­ные пе­ри­оды.

При кон­тро­ле до­кумен­та­ции и за­писей по вы­пол­ненно­му ис­сле­дова­нию пер­во­началь­ный ак­цент сле­ду­ет сде­лать на оцен­ке сте­пени прос­ле­жива­емос­ти всех по­лучен­ных в ла­бора­тории фак­ти­чес­ких дан­ных и пред­став­ленных в сос­та­ве от­четной до­кумен­та­ции за­каз­чи­ку. В час­тнос­ти, дан­ные элек­трон­ных таб­лиц (ес­ли пре­дус­мотре­но их пре­дос­тавле­ние) дол­жны под­ле­жать од­нознач­ной иден­ти­фика­ции в от­но­шении субъ­ек­та, пе­ри­ода, вре­мени по­луче­ния и но­мера про­бы, да­ты и вре­мени вы­пол­ненно­го ана­лиза и со­от­ветс­тво­вать пер­вичной до­кумен­та­ции – кон­крет­ным хро­матог­раммам как по иден­ти­фици­ру­емым приз­на­кам, так и по но­миналь­ным зна­чени­ям. Все сня­тые в ис­сле­дова­нии масс-спек­тры, хро­матог­раммы ка­либ­ро­воч­ных рас­тво­ров и блан­ко­вых об­разцов и т.п. так­же дол­жны под­вергать­ся лег­кой иден­ти­фика­ции в от­но­шении вре­мени и це­ли их ре­гис­тра­ции, а так­же по­лучен­ных и ис­поль­зо­ван­ных для це­лей вы­пол­не­ния ис­сле­дова­ния ре­зуль­та­тов.

От­дель­ное вни­мание сле­ду­ет уде­лить за­писям, опи­сыва­ющим про­изо­шед­шие от­кло­нения и на­руше­ния, вклю­чая слу­чаи сбоя обо­рудо­вания, от­кло­нений от ана­лити­чес­ких про­цедур и про­цедур про­бопод­го­тов­ки, на­руше­ний хо­лодо­вой це­пи, неп­ра­виль­ной мар­ки­ров­ки би­оло­гичес­ких об­разцов или их свой­ств (сле­ду­ет опи­сать пус­тые об­разцы, ис­порчен­ные об­разцы, об­разцы не­дос­та­точ­но­го объ­ема и проч.). В слу­чае про­веде­ния пов­торно­го ана­лиза об­разцов та­кие слу­чаи так­же под­ле­жат до­кумен­ти­рова­нию с ука­зани­ем при­чин ре­тес­та.

При не­об­хо­димос­ти тран­сфор­ма­ции дан­ных ана­лити­чес­ких при­боров с целью их пос­ле­ду­юще­го пре­дос­тавле­ния для ста­тис­ти­чес­кой об­ра­бот­ки не­об­хо­димо убе­дить­ся в том, что эти дей­ствия вы­пол­не­ны в со­от­ветс­твии с име­ющи­мися про­цеду­рами, про­шед­ши­ми пред­ва­ритель­ное одоб­ре­ние ком­па­нии-спон­со­ра.

Ра­бота с дан­ны­ми и сос­тавле­ние от­че­та

В нас­то­ящей статье мы не при­водим тре­бова­ния к струк­ту­ре и со­дер­жа­нию ито­гово­го от­че­та, с ко­торы­ми опять-та­ки мож­но де­таль­но оз­на­комить­ся в «Ру­ководс­тве по эк­спер­ти­зе ле­карс­твен­ных средств» (2014, том 1) [6] и Ди­рек­ти­ве ICH Е3 [1]. От­ме­тим те ас­пекты ра­боты над от­че­том, ко­торые име­ют зна­чение с точ­ки зре­ния ка­чес­тва ис­сле­дова­ния и кор­рек­тнос­ти вы­водов, сде­лан­ных на ос­но­вании по­лучен­ных дан­ных.

- сис­те­мати­зиро­ван­ное из­ло­жение всех за­регис­три­рован­ных в ис­сле­дова­нии от­кло­нений от про­токо­ла и про­цедур ис­сле­дова­ния (вклю­чая от­кло­нения на би­оана­лити­чес­ком эта­пе) и вы­пол­ненных в свя­зи с этим кор­ректи­ру­ющих дей­ствий яв­ля­ет­ся ос­но­вани­ем для пе­реч­ня доб­ро­воль­цев, дан­ные ко­торых вклю­чены в ито­говый ана­лиз, т.е. под­вер­гну­ты ста­тис­ти­чес­кой об­ра­бот­ке и слу­жат ос­но­вой для вы­водов о би­оэк­ви­вален­тнос­ти ис­сле­ду­емых пре­пара­тов;

- вы­пол­ненный ста­тис­ти­чес­кий ана­лиз, ис­поль­зу­емые в его хо­де при­емы и ме­тоды дол­жны со­от­ветс­тво­вать ста­тис­ти­чес­ко­му пла­ну ис­сле­дова­ния; все от­кло­нения от пер­во­началь­но­го пла­на дол­жны иметь объ­яс­не­ние; в час­тнос­ти, не­допус­ти­мо пос­тро­ение ито­гово­го зак­лю­чения о би­оэк­ви­вален­тнос­ти на ос­но­вании под­хо­да, не пре­дус­мотрен­но­го для оцен­ки по пер­вично­му кри­терию;

- сум­ми­рован­ные дан­ные по бе­зопас­ности дол­жны кор­ре­лиро­вать с дан­ны­ми, при­веден­ны­ми в ин­ди­виду­аль­ных пе­реч­нях; пос­ледние, в свою оче­редь, дол­жны быть пред­став­ле­ны та­ким об­ра­зом, что­бы все от­кло­нения от нор­маль­ных зна­чений инс­тру­мен­таль­ных и ла­бора­тор­ных об­сле­дова­ний бы­ли ви­зу­али­зиро­ваны (из­ме­нение шриф­та или зак­лю­чение в рам­ку);

- ил­люс­тра­тив­ный ма­тери­ал в тек­сте ос­новно­го от­че­та мо­жет со­дер­жать толь­ко те ри­сун­ки и гра­фики, ко­торые нуж­ны для луч­ше­го вос­при­ятия ре­зуль­та­тов оцен­ки дан­ных; при этом все ос­таль­ные пре­дус­мотрен­ные ис­сле­дова­ни­ем ил­люс­тра­ции, в том чис­ле от­дель­ные хро­матог­раммы ана­лизи­ру­емых об­разцов (вклю­чая хро­матог­раммы об­разцов всех цик­лов, по­лучен­ных для ме­нее чем 20% доб­ро­воль­цев), ка­либ­ро­воч­ных рас­тво­ров и т.п., при­водят­ся в при­ложе­ни­ях к от­че­ту для воз­можнос­ти уточ­не­ний;

- ин­форма­ция о дви­жении, уче­те и хра­нении ис­сле­ду­емых про­дук­тов дол­жна быть де­тали­зиро­вана до той сте­пени, при ко­торой ста­новит­ся яс­но, что все тре­бова­ния к об­ра­щению с ис­сле­ду­емы­ми пре­пара­тами бы­ли точ­но соб­лю­дены.

За­вер­ше­ние про­ек­та

Про­веде­ние зак­ры­ва­юще­го ви­зита ре­комен­ду­ет­ся уже пос­ле по­луче­ния дан­ных из би­оана­лити­чес­кой ла­бора­тории, зак­ры­тия ито­говой ба­зы дан­ных, их ста­тис­ти­чес­кой об­ра­бот­ки и сос­тавле­ния пер­вой вер­сии от­че­та о кли­ничес­ком ис­сле­дова­нии. К мо­мен­ту зак­ры­ва­юще­го ви­зита не­об­хо­димо убе­дить­ся в том, что все ма­тери­алы и до­кумен­та­ция под­го­тов­ле­ны к раз­ме­щению в ар­хи­ве, а их пе­речень и со­дер­жа­ние со­от­ветс­тву­ет тре­бова­ни­ям к ос­новным до­кумен­там ис­сле­дова­ния сог­ласно п. 8 пра­вил GCP [3]. Клю­чевой фун­кци­ей ар­хи­ва ос­новных до­кумен­тов ис­сле­дова­ния яв­ля­ет­ся воз­можность вос­ста­нов­ле­ния хо­да ис­сле­дова­ния в де­талях при воз­никно­вении ка­ких-ли­бо воп­ро­сов у упол­но­мочен­ных ор­га­нов, а так­же при а­уди­тор­ских про­вер­ках в ком­па­нии. Для об­легче­ния ори­ен­ти­рова­ния в фай­ле ар­хивных до­кумен­тов же­латель­но ис­поль­зо­вать де­тали­зиро­ван­ные опи­си и сис­те­му ука­зате­лей. Ре­комен­ду­ет­ся так­же сох­ра­нять элек­трон­ные ко­пии всех до­кумен­тов ис­сле­дова­ния.

До­пол­ни­тель­но сто­ит от­ме­тить це­лесо­об­разность рас­смот­ре­ния воз­можнос­ти ар­хивно­го хра­нения ре­зер­вных алик­вот би­оло­гичес­ких об­разцов, ес­ли свой­ства ис­сле­ду­емо­го про­дук­та поз­во­ля­ют осу­щест­влять дли­тель­ное хра­нение за­моро­жен­ных би­ооб­разцов без ущер­ба для ана­лита.

ЗАК­ЛЮ­ЧЕНИЕ

Ге­нераль­ную от­ветс­твен­ность за ка­чес­тво и на­деж­ность пре­дос­тавля­емых по ре­зуль­та­там кли­ничес­ких ис­сле­дова­ний дан­ных не­сет раз­ра­бот­чик пре­пара­та. Над­ле­жащее обес­пе­чение ка­чес­тва при про­веде­нии кли­ничес­ких ис­сле­дова­ний би­оэк­ви­вален­тнос­ти на каж­дом из эта­пов вы­пол­не­ния про­ек­та спо­соб­но свес­ти к ми­ниму­му ошиб­ки при про­веде­нии ис­сле­дова­ния и обес­пе­чить на­деж­ный ре­зуль­тат, яв­ля­ющий­ся га­ран­том ус­пешной ре­гис­тра­ции и под­твержде­ния вза­имо­заме­ня­емос­ти вос­про­из­ве­ден­но­го ле­карс­твен­но­го средс­тва. В свя­зи с этим фар­ма­цев­ти­чес­ким ком­па­ни­ям не­об­хо­димо раз­ра­баты­вать и внед­рять со­от­ветс­тву­ющие пре­дуп­ре­дитель­ные и кон­троль­ные про­цеду­ры в рам­ках сис­те­мы ме­нед­жмен­та ка­чес­тва пред­при­ятия ли­бо де­леги­ровать эти пол­но­мочия на­деж­ным кон­трактно-ис­сле­дова­тель­ским ор­га­низа­ци­ям.

Источник: pharmjournal.ru