О. Б. Та­либов1*

1 - ООО «Лиганд ресерч», 115419, Россия, г. Москва, 2-й Рощинский пр., д. 8, БЦ «Серпуховской двор», а/я 80

* ад­ре­сат для пе­репис­ки: oleg.talibov@ligand-research.com

Ре­зюме. В статье при­веде­но опи­сание ню­ан­сов, ко­торые не­об­хо­димо учи­тывать при про­веде­нии кли­ничес­кой фа­зы ис­сле­дова­ний би­оэк­ви­вален­тнос­ти. При­веде­ны кри­тичес­кие мо­мен­ты, ко­торые сле­ду­ет учи­тывать при пла­ниро­вании фар­ма­коки­нети­чес­ких сес­сий: кон­троль вре­мени, кон­троль по­ложе­ния те­ла, пи­тания и вод­но­го ре­жима доб­ро­воль­цев. Да­ны ре­комен­да­ции по ор­га­низа­ции обес­пе­чения и кон­тро­ля ка­чес­тва в хо­де про­веде­ния ис­сле­дова­ния.

Клю­чевые сло­ва: би­оэк­ви­вален­тность, кли­ничес­кое ис­сле­дова­ние, дже­нерик, фар­ма­коки­нети­ка.

NUANCES OF CLINICAL PHASE OF BIOEQUIVALENCE STUDY

O.B. Talibov1

1 - LLC «Ligand Research», 8, 2nd Roschinskiy proezd, BC “Serpukhovskoy dvor”, p/b 80, Moscow, 115419, Russia

Abstract. The article describes nuances that should be considered during the clinical phase of bioequivalence studies. There are given critical points that should be considered during planning of the pharmacokinetic sessions: time control, position control, food and water consumption by volunteers. Recommendations on the organization of quality assurance and control during the study are provided.

Keywords: bioequivalence, clinical study, generic, pharmacokinetics.

ВВЕ­ДЕНИЕ

Осо­бен­ности про­веде­ния ис­сле­дова­ний би­оэки­вален­тнос­ти дик­ту­ют спе­цифи­чес­кий под­ход к ним. С од­ной сто­роны, ис­сле­дова­ния дже­нери­ков пред­став­ля­ют­ся прос­ты­ми и не­замыс­ло­ваты­ми. За спи­ной не толь­ко мно­голет­ний про­цесс изу­чения ори­гиналь­но­го пре­пара­та, но и не­малый опыт кли­ничес­ко­го при­мене­ния, по­лучен­ный уже в хо­де об­ра­щения его на рын­ке. Воп­ро­сы эф­фектив­ности и бе­зопас­ности, опи­сан­ные на мо­мент вы­хода дже­нери­ка на ры­нок, с боль­шей или мень­шей сте­пенью уве­рен­ности (а за­висит эта сте­пень в пер­вую оче­редь от ка­чес­тва про­из­водс­тва го­товой ле­карс­твен­ной фор­мы) мо­гут быть пе­рене­сены на вос­про­из­ве­ден­ный пре­парат. При этом ос­новной за­дачей яв­ля­ет­ся до­каза­тель­ство то­го, что дей­ству­ющее ве­щес­тво выс­во­бож­да­ет­ся из ле­карс­твен­ной фор­мы и про­ника­ет в сис­темный кро­воток так же точ­но, как и ори­гиналь­ный (эта­лон­ный) пре­парат.

Од­на­ко за этой ка­жущей­ся прос­то­той скры­ва­ет­ся ряд ню­ан­сов и под­водных кам­ней, неп­ри­нятие в рас­чет ко­торых мо­жет лег­ко при­вес­ти к кра­ху ис­сле­дова­ния, то есть не­воз­можнос­ти до­казать ги­поте­зу би­оэк­ви­вален­тнос­ти.

Во­об­ще, воз­можны три ос­новные си­ту­ации, ког­да тор­жес­тву­ет так на­зыва­емая, «ну­левая» ги­поте­за, то есть би­оэк­ви­вален­тность до­казать не уда­ет­ся.

Пре­пара­ты дей­стви­тель­но не би­оэк­ви­вален­тны. Да­же иден­тичное ко­личес­тво ле­карс­тва в го­товой ле­карс­твен­ной фор­ме не обя­затель­но при­водит к то­му, что оно всо­сет­ся с нуж­ной ско­ростью (то есть в нуж­ном мес­те и в нуж­ное вре­мя). При­мер – си­ту­ация, ког­да таб­летка, пред­назна­чен­ная для рас­тво­рения в ки­шеч­ни­ке, на­чина­ет та­ять во рту (или да­же в ру­ках). Собс­твен­но, эта проб­ле­ма от­но­сит­ся к про­из­водс­тву, это тот слу­чай, ког­да ис­сле­дова­ние би­оэк­ви­вален­тнос­ти от­се­ка­ет от рын­ка не­качес­твен­ный (или, ска­жем бо­лее кор­рек­тно, не­иден­тичный по сво­им свой­ствам ори­гина­лу) дже­нерик.

Пре­пара­ты би­оэк­ви­вален­тны в те­ории, од­на­ко хо­рошо спла­ниро­ван­но­му и вы­пол­ненно­му ис­сле­дова­нию не хва­тило мощ­ности – ва­ри­абель­ность кон­цен­тра­ции пре­пара­та ока­залась слиш­ком ве­лика, и до­вери­тель­ные ин­терва­лы рас­пол­злись в сто­роны, «за­цепив» об­щепри­нятые 80 и 125%. С точ­ки зре­ния на­уч­ной сос­тавля­ющей та­кое ис­сле­дова­ние «про­валь­ным» не яв­ля­ет­ся: его мож­но ли­бо рас­смат­ри­вать как пи­лот­ное для пе­рерас­че­та раз­ме­ра вы­бор­ки в но­вом ис­сле­дова­нии, ли­бо, за­ранее пред­по­лагая по­доб­ный сце­нарий, раз­ра­ботать адап­тивный ди­зайн ис­сле­дова­ния, в ко­тором пос­ле пер­во­го ана­лиза вы­бор­ка пе­рес­чи­тыва­ет­ся (в сто­рону уве­личе­ния) на ос­но­вании фак­ти­чес­ки наб­лю­да­емой в про­ек­те ва­ри­ации дан­ных. Не­дос­татки та­кого под­хо­да: ли­бо эк­стен­сивное ис­поль­зо­вание ре­сур­сов (как в пер­вом слу­чае – два ис­сле­дова­ния вмес­то од­но­го), ли­бо соз­на­тель­ное су­жение гра­ниц би­оэк­ви­вален­тнос­ти (бо­лее жес­ткие тре­бова­ния в этом слу­чае свя­заны с мно­жес­твен­ностью срав­не­ний – нуж­но вве­дение со­от­ветс­тву­ющей поп­равки, су­жива­ющей при­ем­ле­мые для до­каза­тель­ства ги­поте­зы би­оэк­ви­вален­тнос­ти до­вери­тель­ные ин­терва­лы).

Си­ту­ация, ког­да ва­ри­абель­ность кон­цен­тра­ций воз­росла не за счет осо­бен­ностей мо­леку­лы (ряд мо­лекул яв­ля­ет­ся очень чувс­тви­тель­ным к ме­жин­ди­виду­аль­ным осо­бен­ностям), а бы­ла уве­личе­на до­пол­ни­тель­ны­ми фак­то­рами, по­выша­ющи­ми сте­пень не­упо­рядо­чен­ности ана­лизи­ру­емых па­рамет­ров. В от­ли­чие от пер­вых двух си­ту­аций третья во мно­гом яв­ля­ет­ся пред­ска­зу­емой и ус­тра­нимой на эта­пе пла­ниро­вания кли­ничес­ко­го эта­па ис­сле­дова­ния би­оэк­ви­вален­тнос­ти. За­час­тую это свя­зано не с не­моди­фици­ру­емы­ми осо­бен­ностя­ми вса­сыва­ния и ме­табо­лиз­ма, за­вися­щими в пер­вую оче­редь от нас­ледс­твен­ности субъ­ек­тов ис­сле­дова­ния, а с до­пол­ни­тель­ны­ми фак­то­рами, по­выша­ющи­ми как ко­личес­тво пог­решнос­тей при про­веде­нии про­цедур ис­сле­дова­ния, так и уро­вень вме­шатель­ства раз­но­об­разных фак­то­ров, са­мос­то­ятель­но вли­яющих на фар­ма­коки­нети­чес­кие па­рамет­ры [1].

КРИ­ТИЧЕС­КИЕ МО­МЕН­ТЫ КЛИ­НИЧЕС­КОЙ ФА­ЗЫ

Ос­новны­ми кри­тичес­ки­ми мо­мен­та­ми кли­ничес­кой фа­зы про­веде­ния ис­сле­дова­ний БЭ яв­ля­ют­ся:

Тай­минг про­цедур (каль­ка с ан­глий­ско­го язы­ка, опи­сыва­ющая точ­ное сле­дова­ние вре­мен­ным точ­кам, ука­зан­ным в про­токо­ле и ру­ководс­твах для ис­сле­дова­теля).

Сход­ный ре­жим, ко­торо­го при­дер­жи­ва­ют­ся субъ­ек­ты ис­сле­дова­ния. Это вклю­ча­ет в се­бя как сход­ную по­зицию те­ла, в осо­бен­ности в пер­вые нес­коль­ко ча­сов пос­ле до­зиро­вания, так и иден­тичную пи­щу и пить­евой ре­жим, вклю­чая вве­дение ря­да вре­мен­ных ог­ра­ниче­ний на вре­мя ис­сле­дова­ния.

От­бор субъ­ек­тов ис­сле­дова­ния. Кро­ме фор­маль­но­го тре­бова­ния «доб­ро­воль­цы дол­жны быть прак­ти­чес­ки здо­ровы­ми», к субъ­ек­там предъ­яв­ля­ет­ся ряд дру­гих тре­бова­ний. Серь­ез­ную роль иг­ра­ет «тру­довая дис­ципли­на», то есть сог­ла­сие доб­ро­воль­цев вы­пол­нять тре­бова­ния учас­тия в ис­сле­дова­нии.

Путь би­оло­гичес­ких об­разцов. В пер­вую оче­редь этот воп­рос пред­став­ля­ет­ся кри­тичес­ким для тер­мо­лабиль­ных суб­стан­ций, ког­да не­рав­но­мер­ные за­дер­жки кон­тей­не­ров с плаз­мой пе­ред по­меще­ни­ем их в мо­розиль­ную ка­меру мо­гут при­вес­ти к раз­бро­су кон­цен­тра­ци­он­ных по­каза­телей.

Ни­же при­водит­ся опи­сание по­тен­ци­аль­ных проб­лем, воз­ни­ка­ющих в у­яз­ви­мых пе­ри­одах кли­ничес­кой фа­зы ис­сле­дова­ний БЭ.

Проб­ле­мы вре­мени

Все ука­зан­ные в про­токо­ле про­цеду­ры дол­жны быть чет­ко при­вяза­ны к вре­мен­ным точ­кам фар­ма­коки­нети­чес­кой сес­сии. За­боры об­разцов кро­ви на ФК-ана­лиз в ис­сле­дова­ни­ях би­оэк­ви­вален­тнос­ти яв­ля­ют­ся глав­ным, ра­ди че­го, собс­твен­но, ис­сле­дова­ние про­водит­ся. Кли­ничес­кая ко­ман­да, за­нима­юща­яся про­ек­том, дол­жна быть стро­го про­инс­трук­ти­рова­на в от­но­шении при­ори­тет­ности соб­лю­дения ре­жима за­бора би­оло­гичес­ких об­разцов.

С уче­том воз­можных от­кло­нений от из­на­чаль­но­го пла­на в про­токо­ле дол­жно быть чет­ко про­писа­но, ка­кие от­кло­нения яв­ля­ют­ся до­пус­ти­мыми (в этом слу­чае рас­чет ФК-по­каза­телей мо­жет быть про­веден по спе­цифи­кации, а не по фак­ти­чес­ко­му вре­мени). Нап­ри­мер, до­пус­ти­мыми мож­но счи­тать от­кло­нения в од­ну ми­нуту до мо­мен­та пла­ниру­емо­го дос­ти­жения мак­си­маль­ной кон­цен­тра­ции и в две ми­нуты до мо­мен­та пла­ниру­емо­го дос­ти­жения вре­мен­ной точ­ки, со­от­ветс­тву­ющей ви­димо­му пе­ри­оду по­лувы­веде­ния (пос­леднее от­но­сит­ся в пер­вую оче­редь к пре­пара­том с быс­трым вы­веде­ни­ем). Эти пе­ри­оды ха­рак­те­ризу­ют­ся под­час стре­митель­ны­ми пе­репа­дами кон­цен­тра­ций, по­это­му боль­шие от­кло­нения от пер­во­началь­но­го пла­на здесь край­не не­жела­тель­ны, а в слу­чае воз­никно­вения та­ковых от­кло­нений их не­об­хо­димо фик­си­ровать, что­бы рас­чет ФК-па­рамет­ров осу­щест­влял­ся по фак­ти­чес­ким, а не «про­токоль­ным» вре­мен­ным точ­кам.

При за­борах кро­ви в от­да­лен­ные пе­ри­оды до­пус­ти­мы боль­шие от­кло­нения (чем бо­лее по­логим яв­ля­ет­ся нис­хо­дящая часть кон­цен­тра­ци­он­ной кри­вой, тем мень­ше вли­яние до­пус­ти­мых вре­мен­ных от­кло­нений).

Од­ним из обя­затель­ных ус­ло­вий стро­гого со­от­ветс­твия вре­мен­ным рам­кам яв­ля­ет­ся дос­та­точ­ное ко­личес­тво под­го­тов­ленно­го и тре­ниро­ван­но­го пер­со­нала. Вы­пол­ня­ющие про­цеду­ры сот­рудни­ки в пер­вые ча­сы на­ходят­ся в ус­ло­ви­ях дав­ле­ния вре­мени, для не­опыт­ных ис­сле­дова­телей по­доб­ный стресс мо­жет ока­зать­ся кри­тичес­ким, что при­ведет к ошиб­кам, за­дер­жкам и сбою гра­фика. Об­щий прин­цип – на­личие до­пол­ни­тель­но­го (ре­зер­вно­го) пер­со­нала, ко­торый дол­жен прий­ти на по­мощь ос­новной ко­ман­де в слу­чае неп­редви­ден­ных за­дер­жек.

Нап­ри­мер, в слу­чае тром­би­рова­ния ка­тете­ра за­дер­жка с од­ним доб­ро­воль­цем не дол­жна при­водить к сбою гра­фика за­боров кро­ви у всех пос­ле­ду­ющих. В этом слу­чае «проб­лемный» субъ­ект поп­росту пе­реда­ет­ся ре­зер­вно­му чле­ну ко­ман­ды, а ос­новной про­дол­жа­ет ра­ботать в преж­нем ре­жиме.

Для то­го что­бы ес­тес­твен­ные раз­ли­чия в по­каза­телях на раз­ных ча­сах не при­вели к раз­личной фик­са­ции вре­мени, во вре­мя про­веде­ния про­цедур ис­сле­дова­ния би­оэк­ви­вален­тнос­ти не­об­хо­димым ус­ло­ви­ем яв­ля­ет­ся «зап­рет» на ис­поль­зо­вание собс­твен­ных на­руч­ных ча­сов. Еди­ным «бор­то­вым» вре­менем яв­ля­ет­ся вре­мя, ко­торое по­казы­ва­ют пред­ва­ритель­но син­хро­низи­рован­ные ча­сы, ко­торые вид­ны во всех зо­нах, в ко­торых осу­щест­вля­ют­ся ис­сле­дова­тель­ские про­цеду­ры (до­зиро­вание, за­боры кро­ви, цен­три­фуги­рова­ние и так да­лее).

Уве­рен­ность в точ­ном соб­лю­дении вре­мен­ных па­рамет­ров мо­жет быть обес­пе­чена пу­тем двой­но­го кон­тро­ля, обес­пе­чива­емо­го при­сутс­тви­ем во вре­мя про­цедур чле­на ко­ман­ды, осу­щест­вля­юще­го сле­жение за точ­ностью вы­пол­не­ния про­цедур (от дру­гих обя­зан­ностей он в это вре­мя дол­жен быть ос­во­бож­ден).

Проб­ле­мы соб­лю­дения ре­жима

На ско­рость вса­сыва­ния ле­карс­твен­но­го пре­пара­та из раз­личных от­де­лов же­лудоч­но-ки­шеч­но­го трак­та мо­жет пов­ли­ять по­зиция те­ла и фи­зичес­кая ак­тивность пос­ле при­ема ле­карс­тва, час­то­та сер­дечных сок­ра­щений (вли­яет в том чис­ле и на ме­табо­лизм и вы­веде­ние за счет воз­можно­го ус­ко­рения пе­ченоч­но­го и по­чеч­но­го кро­вото­ка), пить­евой ре­жим, пи­тание, ку­рение, при­ем ко­фе­ин­со­дер­жа­щих на­пит­ков, а так­же про­дук­тов и на­пит­ков, вли­яющих на ак­тивность ци­тох­ро­мов.

Ос­новной за­дачей яв­ля­ет­ся сни­жение ха­отич­ности ре­зуль­та­тов, по­это­му субъ­ек­ты ис­сле­дова­ния дол­жны быть по­меще­ны в мак­си­маль­но иден­тичные ус­ло­вия.

По­зиция

Из­на­чаль­но сле­ду­ет ого­ворить, в ка­кой по­зиции они дол­жны на­ходить­ся пос­ле при­ема пре­пара­та. Бо­лее ес­тес­твен­ной для здо­рово­го че­лове­ка яв­ля­ет­ся си­ту­ация, ког­да его не пы­та­ют­ся зас­та­вить ле­жать на боль­нич­ной кой­ке по «стой­ке смир­но», а до­пус­ка­ют оп­ре­делен­ные «воль­нос­ти» (раз­ре­ша­ет­ся си­деть и ог­ра­ничен­но хо­дить). Бо­лее то­го, при вы­боре та­кого под­хо­да ле­жачее по­ложе­ние на пер­вые ча­сы ста­новит­ся зап­ре­щен­ным (нап­ри­мер, зак­ры­ва­ет­ся дос­туп в па­латы). Ра­зуме­ет­ся, при вы­боре по­зиции для доб­ро­воль­цев сле­ду­ет при­нимать во вни­мание ха­рак­те­рис­ти­ки ис­сле­ду­емо­го пре­пара­та. Ле­карс­тва с ги­потен­зивным эф­фектом (в осо­бен­ности при на­личии рис­ка ор­тоста­тичес­ких ре­ак­ций), нап­ро­тив, пот­ре­бу­ют по­меще­ния всех субъ­ек­тов ис­сле­дова­ния в ле­жачее или по­луле­жачее по­ложе­ние [2].

Прин­ци­пи­аль­но сле­ду­ющее: все субъ­ек­ты дол­жны на­ходить­ся в иден­тичной по­зиции.

Вод­ный ре­жим

Кон­троль пить­ево­го ре­жима яв­ля­ет­ся од­ним из ос­новных ус­ло­вий умень­ше­ния ха­оти­чес­кой сос­тавля­ющей. Для обес­пе­чения сход­но­го вса­сыва­ния и сход­ных плаз­менных кон­цен­тра­ций сле­ду­ет за оп­ре­делен­ный про­межу­ток до при­ема ис­сле­ду­емо­го пре­пара­та и в те­чение пер­вых ча­сов пос­ле не­го стан­дарти­зовать объ­емы вы­пива­емой жид­кости. При этом доб­ро­воль­цы дол­жны пить не мень­ше и не боль­ше за­ранее оп­ре­делен­ной ве­личи­ны – это яв­ля­ет­ся од­ним из ус­ло­вий их «ра­боты» в ис­сле­дова­тель­ском про­ек­те. Ис­поль­зо­вать сле­ду­ет толь­ко не­гази­рован­ную во­ду ком­натной тем­пе­рату­ры. Ма­лове­ро­ят­но, но все же до­пус­ти­мо, что по­нятие «ком­натной тем­пе­рату­ры» мо­жет зна­читель­но из­ме­нить­ся в пер­вом и вто­ром пе­ри­одах до­зиро­вания, так что по­год­ные осо­бен­ности то­же нуж­но при­нимать во вни­мание.

Пре­дос­тавля­емая во­да дол­жна стро­го до­зиро­вать­ся в пер­вые ча­сы ис­сле­дова­ния, в даль­ней­шем дос­туп к во­де пе­рес­та­ет быть жес­тко ог­ра­ничен­ным, но в лю­бом слу­чае дол­жно быть зап­ре­щено ис­поль­зо­вание лю­бых собс­твен­ных (взя­тых с со­бой) на­пит­ков на всем про­тяже­нии ис­сле­дова­ния. Ре­жим кон­тро­ля лич­ных ве­щей в этом слу­чае чем-то на­поми­на­ет ре­жим бе­зопас­ности по­летов, при­нятый в пос­ледние го­ды боль­шинс­твом ави­аком­па­ний.

Це­лый пе­речень на­пит­ков яв­ля­ет­ся зап­ре­щен­ным в хо­де ис­сле­дова­ния. Это цит­ру­совые со­ки (в пер­вую оче­редь сок грей­пфру­та), гра­нато­вый сок, ко­фе­ин­со­дер­жа­щие на­пит­ки (ко­ла, энер­ге­тики). Вли­яние ком­по­нен­тов этих на­пит­ков на ак­тивность ци­тох­ро­маль­ных сис­тем мо­жет при­вес­ти к раз­ли­чи­ям в ме­табо­лиз­ме ис­сле­ду­емых ле­карств.

При ис­сле­дова­нии не­кото­рых ле­карств нуж­но об­ра­щать вни­мание на ми­нераль­ный сос­тав во­ды. Ис­поль­зо­вание из­бы­точ­но ми­нера­лизо­ван­ной (ле­чеб­но-сто­ловой) во­ды мо­жет так­же ока­зывать су­щес­твен­ное вли­яние на окон­ча­тель­ный ре­зуль­тат.

Пи­щевой ре­жим

Воп­рос о при­еме ис­сле­ду­емых ле­карств до или пос­ле еды ре­ша­ет­ся на эта­пе раз­ра­бот­ки про­токо­ла ис­сле­дова­ния. Как пра­вило, ис­сле­ду­емое ле­карс­тво при­нима­ет­ся в со­от­ветс­твии с ре­комен­ду­емым в инс­трук­ции ре­жимом при­мене­ния. Эф­фект еды мо­жет за­висеть как от вре­мени при­ема пи­щи, так и от ее от­дель­ных ком­по­нен­тов. В ка­чес­тве ил­люс­тра­ции мож­но при­вес­ти тот факт, что вли­яние на ци­тох­ро­мы ока­зыва­ет при­сутс­твие в еде ря­да рас­ти­тель­ных ком­по­нен­тов, нап­ри­мер цвет­ной ка­пус­ты.

Прин­ци­пи­аль­ным для раз­ли­чий во вса­сыва­нии яв­ля­ет­ся ко­личес­тво съ­еда­емой пи­щи. Так, «не­до­еда­ние» стан­дар­тно­го зав­тра­ка мо­жет ока­зать­ся та­ким же кри­тичес­ким для ре­зуль­та­тов ис­сле­дова­ния, как и упот­ребле­ние до­пол­ни­тель­ной пи­щи. По этой при­чине не­об­хо­дим как кон­троль за «пи­щевым ком­плай­нсом», так и жес­ткий кон­троль за воз­можностью про­носить с со­бой пи­щевые про­дук­ты.

Ню­ан­сы, ко­торые сле­ду­ет пре­дус­мотреть до на­чала ис­сле­дова­ния, вклю­ча­ют в се­бя и ха­рак­тер пред­ла­га­емо­го стан­дар­тно­го пи­тания. Еда дол­жна быть при­ем­ле­мой для всех. К при­меру, не­ожи­дан­ности, свя­зан­ные с от­ка­зом в свя­зи с ре­лиги­оз­ны­ми воз­зре­ни­ями от пи­щи, со­дер­жа­щей сви­нину, нуж­но пре­дус­мотреть за­ранее. На­ибо­лее «неп­ро­тиво­речи­вым» в этом пла­не яв­ля­ет­ся мя­со пти­цы, ко­торое и сле­ду­ет пред­по­честь при фор­ми­рова­нии стан­дар­тно­го ра­ци­она.

Сле­ду­ет ог­ра­ничи­вать ко­личес­тво со­ли. Ос­трая и со­леная пи­ща вы­зыва­ет жаж­ду, что, в свою оче­редь, уве­личи­ва­ет ко­личес­тво пот­ребля­емой жид­кости [3].

Ал­ко­голь, ку­рение, нар­ко­тики

В боль­шинс­тве слу­ча­ев ис­сле­дова­ния фар­ма­коки­нети­ки пре­дус­матри­ва­ют их про­веде­ние у доб­ро­воль­цев, не име­ющих за­виси­мос­ти от пси­хо­ак­тивных ве­ществ. На­личие пос­ледней вы­зыва­ет сму­щение как при оцен­ке по­тен­ци­аль­но­го со­от­ветс­твия тре­бова­ни­ям про­токо­ла ис­сле­дова­ния, так и при ожи­дании воз­можных вза­имо­дей­ствий ис­сле­ду­емо­го пре­пара­та с пси­хо­ак­тивны­ми ве­щес­тва­ми, а так­же вли­яния пос­ледних на ме­табо­лити­чес­кие пу­ти.

Увы, как по­казы­ва­ет опыт, рас­простра­нен­ность упот­ребле­ния пси­хо­ак­тивных ве­ществ дос­та­точ­но ве­лика, а «чес­тность» доб­ро­воль­цев в этом от­но­шении ос­тавля­ет же­лать луч­ше­го. По­это­му дос­то­вер­ным ме­тодом вы­яв­ле­ния фак­тов упот­ребле­ния зап­ре­щен­ных суб­стан­ций яв­ля­ет­ся про­веде­ние экс­пресс-тес­тов как на эта­пе скри­нин­га, так и пе­ред каж­дой фар­ма­коки­нети­чес­кой сес­си­ей.

Ха­рак­терной рос­сий­ской осо­бен­ностью яв­ля­ет­ся не­лими­тиро­ван­ный до сих пор дос­туп к со­дер­жа­щим бар­би­тура­ты ком­би­ниро­ван­ным се­датив­ным и обез­бо­лива­ющим пре­пара­там. При этом вли­яние бар­би­тура­тов на мик­ро­сомаль­ные фер­менты пе­чени мо­жет ока­зать су­щес­твен­ное вли­яние на ито­ги ис­сле­дова­ния.

На­ибо­лее обос­но­ван­ной па­нелью тес­тов яв­ля­ет­ся ис­сле­дова­ние на опи­оиды, кан­на­би­оиды, бар­би­тура­ты, бен­зо­ди­азе­пины, ал­ко­голь, ка­тинин.

Субъ­ек­ты ис­сле­дова­ния

Ре­комен­ду­емая час­то­та вклю­чения в ис­сле­дова­ния здо­ровых доб­ро­воль­цев – не ча­ще од­но­го ра­за в три ме­сяца. Про­дик­то­вана она не толь­ко и не столь­ко ре­зон­ны­ми опа­сени­ями за здо­ровье «про­фес­си­ональ­ных ис­пы­ту­емых», сколь­ко же­лани­ем из­бе­жать про­веде­ния ис­се­дова­ний на од­них и тех же субъ­ек­тах, сос­тавля­ющих, по су­ти, ог­ра­ничен­ный пул. Те­оре­тичес­ки, чем ши­ре пул субъ­ек­тов ис­сле­дова­ния, тем боль­шей яв­ля­ет­ся сте­пень внеш­ней ва­лид­ности дан­ных (то есть уве­рен­ности, с ко­торой дан­ные, по­лучен­ные в эк­спе­римен­те, мож­но пе­ренес­ти на ис­сле­ду­емую по­пуля­цию). На нас­то­ящий мо­мент не су­щес­тву­ет все­об­ще­го ре­гис­тра доб­ро­воль­цев, од­на­ко ис­сле­дова­тели дол­жны при­лагать все уси­лия для вы­яв­ле­ния по­тен­ци­аль­ных «про­фес­си­она­лов» – это мо­жет быть и не­фор­маль­ное об­ще­ние с кол­ле­гами из дру­гих ис­сле­дова­тель­ских цен­тров, и ос­мотр вен (мно­гочис­ленные за­боры кро­ви не про­ходят бес­след­но), и, на­конец, ин­ту­иция и «ин­стинкт сы­щика».

При вклю­чении в ис­сле­дова­ние доб­ро­воль­цев сле­ду­ет оце­нить, нас­коль­ко чет­ко они по­нима­ют смысл и зна­чение про­цедур. При этом ес­ли вклю­чение в кли­ничес­кие ис­сле­дова­ния раз­ных фаз па­ци­ен­тов в пер­вую оче­редь соп­ря­жено с воп­ро­сами об­сужде­ния ле­чения, по­тен­ци­аль­ных рис­ков и пос­ледс­твий, то вклю­чение здо­ровых доб­ро­воль­цев тре­бу­ет разъ­яс­не­ния пос­ледним пра­вил ис­сле­дова­ния – сво­еоб­разной «тру­довой дис­ципли­ны». В свя­зи с этим сле­ду­ет пос­та­рать­ся за­ранее от­сечь «об­манщи­ков», «злос­тных на­руши­телей», рав­но как и прос­то «глу­пова­тых» лю­дей, не спо­соб­ных по­нять тре­бова­ния про­токо­ла.

Пе­реме­щение би­оло­гичес­ких об­разцов

Вни­мание к пу­ти, ко­торый про­ходят би­оло­гичес­кие об­разцы, тре­бу­ет мно­гок­ратно­го ум­но­жения в слу­чае нес­та­биль­нос­ти пос­ледних. Пе­ред на­чалом ис­сле­дова­ния сле­ду­ет оце­нить ла­биль­ность оп­ре­деля­емых мо­лекул – их под­вержен­ность тем­пе­ратур­но­му или све­тово­му вли­янию.

В то вре­мя как ста­биль­ные мо­леку­лы не тре­бу­ют осо­бых уси­лий по их сох­ра­нению в об­разцах плаз­мы, тер­мо- или све­точувс­тви­тель­ные мо­леку­лы мо­гут оп­ре­делять осо­бые ус­ло­вия.

Стан­дар­тным тре­бова­ни­ем, предъ­яв­ля­емым к фар­ма­коки­нети­чес­ким ис­сле­дова­ни­ям, яв­ля­ет­ся ис­поль­зо­вание цен­три­фуг с ох­лажде­ни­ем. Дол­жен быть чет­ко оп­ре­делен ре­жим по­меще­ния об­разцов в цен­три­фугу, а так­же ре­жим пе­реме­щения об­разцов в мо­розиль­ную ка­меру, в ко­торой они дол­жны хра­нить­ся до от­прав­ки в ана­лити­чес­кий центр. Все пе­реме­щения об­разца – цен­три­фуга, ох­лажде­ние, мо­розиль­ная ка­мера, тер­мо­бокс для от­прав­ки в ла­бора­торию – дол­жны быть за­доку­мен­ти­рова­ны с ука­зани­ем точ­но­го вре­мени.

Ра­ци­ональ­ным пред­став­ля­ет­ся раз­де­ление по­лучен­ных би­ооб­разцов на две пор­ции, од­на из ко­торых («ар­хивная») хра­нит­ся вплоть до мо­мен­та ре­гис­тра­ции пре­пара­та. Эта пор­ция яв­ля­ет­ся дос­тупной для про­веде­ния пов­торно­го не­зави­симо­го ис­сле­дова­ния и слу­жит сво­еоб­разной га­ран­ти­ей от­сутс­твия зло­упот­ребле­ний.

ЗАК­ЛЮ­ЧЕНИЕ

Опи­сан­ные в статье осо­бен­ности про­веде­ния ис­сле­дова­ний би­оэк­ви­вален­тнос­ти не яв­ля­ют­ся пол­ным пе­реч­нем, од­на­ко мо­гут слу­жить под­спорь­ем для раз­ра­бот­ки стан­дар­тных опе­раци­он­ных про­цедур при про­веде­нии ис­сле­дова­ний фар­ма­коки­нети­ки. Ис­поль­зо­вание по­доб­ных про­цедур приз­ва­но умень­шить сте­пень не­упо­рядо­чен­ности по­луча­емых дан­ных, свя­зан­ной не с осо­бен­ностя­ми ле­карс­тва, а с ню­ан­са­ми про­веде­ния зап­ла­ниро­ван­ных про­цедур.

Источник: pharmjournal.ru