УДК 612.03

НО­ВЫЕ РЕ­ГУЛЯ­ТОР­НЫЕ ТРЕ­БОВА­НИЯ К ПРО­ВЕДЕ­НИЮ СРАВ­НИ­ТЕЛЬ­НО­ГО ТЕС­ТА КИ­НЕТИ­КИ РАС­ТВО­РЕНИЯ: ВЗГЛЯД ЛА­БОРА­ТОР­НО­ГО ЦЕН­ТРА

И.Е. Шо­хин1*

1 - ГБОУ ВПО Пер­вый МГМУ им. И.М.Се­чено­ва Минз­дра­ва РФ, 119991, Рос­сия, г. Мос­ква, ул. Тру­бец­кая, д. 8

*Тел. 8 (495) 690 17 57

E-mail: shohin@pharmjournal.ru

Ре­зюме. Про­веде­но срав­не­ние ре­комен­да­ций по изу­чению тес­та срав­ни­тель­ной ки­нети­ки рас­тво­рения, при­веден­ных в «Ру­ководс­тве по эк­спер­ти­зе ле­карс­твен­ных средств», с ре­комен­да­ци­ями FDA, EMA и дру­гих ор­га­низа­ций. По­каза­ны осо­бен­ности ра­боты ла­бора­торий по тес­ту «Рас­тво­рение» с уче­том при­веден­ных тре­бова­ний.

Клю­чевые сло­ва: про­филь рас­тво­рения, FDA, EMA, сре­ды рас­тво­рения.

NEW REGULATORY APPROACHES FOR DISSOLUTION PROFILE STUDIES: VIEW OF LABORATORY CENTER

I.E. Shohin1

1 - I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, 8, Trubetskaya st., Moscow, 119991, Russia

Abstract. The comparison of dissolution profile studies conditions according to new Russian, EMA and FDA dissolution requirements was reviewed. The characteristics of dissolution laboratories taking into account these new requirements are shown.

Keywords: dissolution profile test, FDA, EMA, media.

ВВЕ­ДЕНИЕ

В 2013 г. ФГБУ «На­уч­ный центр эк­спер­ти­зы средств ме­дицин­ско­го при­мене­ния» Минз­дра­ва Рос­сии под­го­товил и вы­пус­тил «Ру­ководс­тво по эк­спер­ти­зе ле­карс­твен­ных средств» [1], в ко­тором, по­мимо все­го про­чего, в гла­ве, пос­вя­щен­ной ис­сле­дова­ни­ям би­оэк­ви­вален­тнос­ти, при­веде­ны тре­бова­ния к про­веде­нию срав­ни­тель­но­го тес­та ки­нети­ки рас­тво­рения (СТКР). В нас­то­ящее вре­мя в Рос­сии, по­мимо дан­но­го до­кумен­та, су­щес­тву­ют ме­тоди­чес­кие ука­зания «Оцен­ка би­оэк­ви­вален­тнос­ти ле­карс­твен­ных средств», При­ложе­ние 4, 2008 г. [2], а так­же ре­комен­да­тель­ный до­кумент Росз­драв­надзо­ра («Ме­тоди­чес­кие ре­комен­да­ции по изу­чению срав­ни­тель­ной ки­нети­ки рас­тво­рения ге­нери­чес­ких ле­карс­твен­ных средств для про­из­во­дите­лей», 2010 г.), в ко­тором при­веде­ны ре­комен­да­ции по про­веде­нию дан­но­го ис­сле­дова­ния [3]. Та­ким об­ра­зом, «Ру­ководс­тво по эк­спер­ти­зе ле­карс­твен­ных средств» яв­ля­ет­ся са­мым но­вым рос­сий­ским до­кумен­том, ко­торый рег­ла­мен­ти­ру­ет ус­ло­вия про­веде­ния СТКР. Сре­ди важ­ней­ших меж­ду­народ­ных до­кумен­тов по дан­но­му ис­пы­танию сле­ду­ет от­ме­тить дей­ству­ющие ру­ководс­тва FDA [4], EMA [5], а так­же но­вый до­кумент ВОЗ 2012 г [6].

ОБ­ЗОР РУ­КОВОДСТВ

«Ру­ководс­тво по эк­спер­ти­зе ле­карс­твен­ных средств» опи­сыва­ет два ос­новных ви­да СТКР: тест «Рас­тво­рение» in vitro как до­пол­не­ние к ис­сле­дова­ни­ям би­оэк­ви­вален­тнос­ти и тест «Рас­тво­рение» in vitro как за­мену ис­сле­дова­ния би­оэк­ви­вален­тнос­ти для до­пол­ни­тель­ных до­зиро­вок ЛС. Сле­ду­ет от­ме­тить, что по срав­не­нию с ме­тоди­чес­ки­ми ука­зани­ями 2008 г. тре­бова­ние по про­веде­нию СТКР как до­пол­не­ния к ис­сле­дова­ни­ям би­оэк­ви­вален­тнос­ти при­водит­ся впер­вые [1, 2]. Для ос­новной до­зиров­ки ле­карс­твен­но­го средс­тва не­об­хо­димо про­вес­ти дан­ное ис­сле­дова­ние на се­ри­ях ис­сле­ду­емо­го и ре­ферен­тно­го ЛС, ис­поль­зу­емых в изу­чении би­оэк­ви­вален­тнос­ти. При оцен­ке эк­ви­вален­тнос­ти in vitro до­пол­ни­тель­ных до­зиро­вок ЛС сле­ду­ет про­вес­ти СТКР для всей ли­ней­ки до­зиро­вок от­но­ситель­но ос­новной до­зиров­ки ис­сле­ду­емо­го пре­пара­та (та же се­рия, ко­торая ис­поль­зу­ет­ся в ис­сле­дова­нии би­оэк­ви­вален­тнос­ти).

Кро­ме то­го, впер­вые в рос­сий­ском до­кумен­те при­водит­ся тре­бова­ние о про­веде­нии СТКР в нес­коль­ких сре­дах рас­тво­рения, ана­логич­но до­кумен­там ВОЗ и EMA [5, 6]. «Ру­ководс­тво по эк­спер­ти­зе ле­карс­твен­ных средств» тре­бу­ет про­веде­ния СТКР в трех раз­личных бу­фер­ных сре­дах (обыч­но рН 1,2; 4,5; 6,8), а так­же в сре­де кон­тро­ля ка­чес­тва сог­ласно НД, то есть в 4 сре­дах рас­тво­рения. В том слу­чае, ес­ли сре­да кон­тро­ля ка­чес­тва сов­па­да­ет с од­ной из трех вы­ше­ука­зан­ных бу­фер­ных сред, дос­та­точ­но про­вес­ти СТКР в трех сре­дах. Та­кой под­ход к изу­чению ки­нети­ки рас­тво­рения ана­логи­чен под­хо­ду Ев­ро­пей­ско­го ме­дицин­ско­го агентства [5]. Де­таль­ное изу­чение ки­нети­ки рас­тво­рения в нес­коль­ких сре­дах не толь­ко для до­пол­ни­тель­ных, но и для ос­новной до­зиров­ки ле­карс­твен­но­го средс­тва поз­во­лит спрог­но­зиро­вать воз­можное от­сутс­твие би­оэк­ви­вален­тнос­ти пре­пара­тов и, со­от­ветс­твен­но, сни­зить воз­можные рис­ки субъ­ек­тов ис­сле­дова­ния БЭ. Кро­ме то­го, Ру­ководс­тво, как и все ми­ровые до­кумен­ты, пред­ла­га­ет про­водить СТКР не на 6 (как в ме­тоди­чес­ких ука­зани­ях 2008 г.), а на 12 еди­ницах ЛС для каж­дой ис­сле­ду­емой до­зиров­ки [1, 2]. В пер­вую оче­редь это не­об­хо­димо для сни­жения ва­ри­абель­нос­ти сред­них зна­чений выс­во­бож­де­ния ЛВ для вы­соко­вари­абель­нос­ти пре­пара­тов. В то же вре­мя ряд ис­сле­дова­ний кол­лекти­ва по­казал, что про­веде­ние СТКР на 6 еди­ницах ЛС для низ­ко­вари­абель­ных с точ­ки зре­ния выс­во­бож­де­ния пре­пара­тов обес­пе­чива­ет ре­зуль­та­ты, ана­логич­ные по­лучен­ным на 12 еди­ницах [7].

В ру­ководс­тве впер­вые по­яви­лась ре­комен­да­ция об обя­затель­ном от­бо­ре вре­мен­ной точ­ки 15 мин для пре­пара­тов не­мед­ленно­го выс­во­бож­де­ния, а так­же ре­комен­да­ции по вы­бору вре­мен­ных то­чек. Кро­ме то­го, ана­логич­но до­кумен­там FDA и EMA [4, 5], Ру­ководс­тво предъ­яв­ля­ет тре­бова­ния к от­но­ситель­но­му стан­дар­тно­му от­кло­нению для пер­вой вре­мен­ной точ­ки от­бо­ра проб (не бо­лее 15 %), а не толь­ко для всех ос­таль­ных вре­мен­ных то­чек (не бо­лее 10%). Ма­тема­тичес­кие под­хо­ды к оцен­ке эк­ви­вален­тнос­ти про­филей рас­тво­рения (рас­чет фак­то­ра f2) ана­логич­ны под­хо­дам, опи­сан­ным в меж­ду­народ­ных до­кумен­тах; так­же до­пус­ти­мо при­мене­ние иных ма­тема­тичес­ких ме­тодов.

Важ­ным мо­мен­том яв­ля­ет­ся тот факт, что Ру­ководс­тво до­пус­ка­ет не­эк­ви­вален­тность про­филей рас­тво­рения при оцен­ке эк­ви­вален­тнос­ти in vitro в ли­ней­ке до­зиро­вок [1]. Од­на­ко до­пус­ти­мо это в том слу­чае, ес­ли бу­дет по­каза­но, что та­кая не­эк­ви­вален­тность свя­зана не с фар­ма­цев­ти­чес­ки­ми фак­то­рами, а со свой­ства­ми суб­стан­ции – ее низ­кой рас­тво­римостью или воз­можной нес­та­биль­ностью в од­ной из трех сред. При­мер ра­боты, ког­да од­на из сред рас­тво­рения яв­ля­ет­ся неп­ри­год­ной для про­веде­ния СТКР пре­пара­та в свя­зи с его нес­та­биль­ностью, при­веден в [8].

ВЗГЛЯД ЛА­БОРА­ТОРИИ

С точ­ки зре­ния ла­бора­торий, про­водя­щих ис­сле­дова­ния по тес­ту «Рас­тво­рение», объ­ем ра­бот дол­жен бу­дет су­щес­твен­но воз­расти. Так, объ­ем СТКР по но­вым тре­бова­ни­ям в 3-4 сре­дах и на 12 еди­ницах (по срав­не­нию с тес­том в од­ной сре­де сог­ласно НД и на 6 еди­ницах, ме­тоди­чес­кие ука­зания 2008 г.) воз­растет, со­от­ветс­твен­но, в 6-8 раз. Кро­ме то­го, к до­пол­ни­тель­но­му объ­ему ра­бот при­бавит­ся изу­чение СТКР для ос­новной до­зиров­ки ЛС. В свя­зи с этим мо­жет вы­рас­ти дли­тель­ность и сто­имость про­веде­ния та­ких ис­сле­дова­ний. Воз­можным ре­шени­ем для ла­бора­торий мо­жет быть вве­дение но­вых стан­дар­тных опе­раци­он­ных про­цедур по изу­чению СТКР, ав­то­мати­зация про­цес­сов об­ра­бот­ки дан­ных (ва­лиди­рова­ние ав­то­мати­чес­кой таб­ли­цы), ав­то­мати­зация и час­тичная ав­то­мати­зация обо­рудо­вания. Кол­лектив ав­то­ров в сво­ей ра­боте, в час­тнос­ти, для по­выше­ния про­из­во­дитель­нос­ти ис­сле­дова­ний, по­мимо сис­тем с руч­ным от­бо­ром проб, ис­поль­зу­ет по­лу­ав­то­мати­чес­кую сис­те­му HADs (Erweka GmbH, Гер­ма­ния).

ЗАК­ЛЮ­ЧЕНИЕ

В це­лом но­вые тре­бова­ния про­веде­ния СТКР на­ибо­лее близ­ки ана­логич­ным тре­бова­ни­ям ЕМА и ВОЗ и от­ли­ча­ют­ся от тре­бова­ний FDA, ко­торые вклю­ча­ют в се­бя ис­сле­дова­ния сог­ласно Ба­зе дан­ных ме­тодик тес­та «Рас­тво­рение» [9]. Объ­ем ис­сле­дова­ний, сог­ласно тре­бова­ни­ям «Ру­ководс­тва по эк­спер­ти­зе ле­карс­твен­ных средств», су­щес­твен­но воз­рос, что дол­жно при­вес­ти к по­выше­нию эф­фектив­ности и уров­ня ра­бот со­от­ветс­тву­ющих ла­бора­торий для уве­личе­ния воз­можнос­тей ис­полне­ния ука­зан­ных ре­комен­да­ций.

Источник: pharmjournal.ru