В связи с большим объемом исследований биоэквивалентности лекарственных средств, проводимых на территории Российской Федерации, всё большее значение приобретают вопросы, связанные с качеством данных исследований, безопасностью добровольцев, этикой исследований.

Перспективы европейского рынка воспроизведения лекарственных средств в настоящее время многообещающи: во-первых, на дженерики ориентируются государственные и страховые системы возмещения — самые крупные и влиятельные плательщики на фармацевтических рынках Европы, во-вторых, в ближайшие 2 года истекает срок патентной защиты и эксклюзивности для ряда оригинальных препаратов [11, 13]. Так, в 2013 г. закончился срок патентной монополии 93 молекул. Это означает открытие новых ниш для воспроизведенных лекарственных средств и общий рост сегмента дженериков. В России до 80% лекарственных препаратов относится к категории генерических. В идеале дженерик должен обладать доказательной терапевтической взаимозаменяемостью с оригинальным [6, 8]. Несмотря на то, что в основе обоих лежит одно и то же действующее вещество, в настоящее время существуют проблемы выбора между оригинальным препаратом и дженериком. Решить эту проблему однозначно нельзя, можно лишь приблизиться, и этому способствует проведение исследований по биоэквивалентности [1, 2]. В нашей стране актуальность исследований биоэквивалентности генерических лекарственных средств обусловлена как экономическими (генерики значительно дешевле оригинальных лекарственных средств), так и медицинскими (объективное исследование эквивалентности генерических и оригинальных лекарственных средств с позиции доказательной медицины) аспектами [5, 7]. Федеральный закон Российской Федерации №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» также предусматривает необходимость проведения исследований биоэквивалентности воспроизведенных лекарственных средств [6]. Вне зависимости от производителя к дженерикам точно так же, как и к оригинальным препаратам, предъявляются следующие требования: качество, эффективность и безопасность. Исследование биоэквивалентности позволяет «уравнять в правах» оригинальный фармацевтический продукт и более дешевый генерический препарат [2, 13].

Оценка биоэквивалентности (или фармакокинетической эквивалентности) лекарственных средств настоящее время считается одним из основных видов медико-биологического контроля качества дженериков — лекарственных средств, содержащих одно и то же лекарственное вещество в одинаковой дозе и в той же лекарственной форме, что и оригинальное лекарственное средство [3]. На сегодняшний день большая часть лекарственных средств на современном фармацевтическом рынке являются воспроизведенными (генерическими) препаратами. Среди препаратов, которые ежегодно регистрируются в России, отмечается значительно большее количество дженериков, чем оригинальных препаратов. В связи с этим, исследования биоэквивалентности имеют большое фармацевтическое, экономическое и клиническое значение.

Исследования биоэквивалентности всех лекарственных средств, за исключением психотропных и средств, применяемых при ВИЧ-инфекции, проводится на здоровых добровольцах. Соответствующие исследования психотропных средств, а также средств, применяемых при ВИЧ-инфекциях, могут выполняться на психических больных в период ремиссии заболевания и ВИЧ-инфицированных [9].

Участие здоровых испытуемых и больных в исследованиях биоэквивалентности лекарственных препаратов является добровольным. В качестве здоровых добровольцев могут привлекаться лица обоих полов в возрасте от 18 до 55 лет, масса тела не должна отклоняться более чем на 20% от идеальной массы тела для данного пола, возраста и роста. Запрещено проведение исследований биоэквивалентности на несовершеннолетних, беременных и кормящих женщинах, на лицах, страдающих хроническими заболеваниями сердечно-сосудистой и нейроэндокринной систем, печени, почек, на лицах, страдающих аллергическими заболеваниями, наркоманией, алкоголизмом. Всё это формулируется в информированном согласии, которое подписывает доброволец. Перед проведением исследования проводят диспансеризацию добровольцев, которая предусматривает: врачебный осмотр; клинический анализ крови и мочи; биохимический анализ крови; анализы крови на ВИЧ, сифилис, вирусный гепатит; для женщин — тест на беременность [8].

Прежде всего, в основе привлечения к исследованиям здоровых добровольцев должны лежать принципы пользы и уважения к личности. Хельсинкская декларация гласит: «Исследование должно приносить пользу и минимизировать возможный вред. Если добровольцы не получают никакой пользы от участия в исследовании, то возможные риски должны быть минимальными». Требование о максимальном снижении возможных рисков при проведении исследований является обычным при проведении любых исследований с привлечением людей в качестве испытуемых [10]

Принцип уважения к личности означает, что участники исследования должны иметь возможность действовать независимо и реализовывать своё право самостоятельно принимать решение. Более того, решение об участии должно быть добровольным; процесс получения согласия должен быть свободен от принуждения или неоправданного давления.

Здоровые добровольцы среди студентов и служащих должны набираться путём объявлений общего характера или рекламы, а не путём индивидуального ходатайства. При личном ходатайстве возрастает вероятность того, что решение об участии в исследовании связано с имеющимися отношениями между исследователем и потенциальным испытуемым, либо с недопустимыми методами воздействия, которые использует исследователь для убеждения потенциальных субъектов. Тем самым снижается степень добровольности при получении согласия на участие в исследовании [8].

Проблема участия студентов в исследовании, осуществляемом в учебном заведении, заключается в том, что их согласие на участие может иметь не совсем свободный характер. Студенты могут принимать участие в исследовании в качестве добровольцев, полагая, что вследствие этого они будут на хорошем счету на своём факультете или что отказ от участия может негативно сказаться на их отношениях с исследователями или факультетом, в целом (например, что они будут казаться «не желающими сотрудничать» или не являющимися частью научного сообщества). Вопросы, касающиеся привлечения гражданских служащих в качестве субъектов исследования, по сути, те же, что и при привлечении студентов: принуждение, неоправданное влияние и конфиденциальность. Также может быть сложно сохранить конфиденциальность личной или медицинской информации в том случае, если участниками исследования являются служащие, а исследователем — работодатель [10].

Исследования биоэквивалентности и фармакокинетики в Городском автономном учреждении здравоохранения Ярославской области (ГАУЗ ЯО) Клиническая больница №2 выполняются с 2011 г. в соответствии со ст.21 Конституции Российской Федерации (РФ), Федеральным законом «Об обращении лекарственных средств» от 12.04.2010 г. № 61-ФЗ, Национальным стандартом Российской Федерации ГОСТ Р 52379-2005 «Надлежащая клиническая практика», Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации (Хельсинки, 1964 с дополнениями), внесены изменения и дополнения в соответствии с последним изданием Руководства по исследованию биоэквивалентности в странах Европейского союза. Все исследования по биоэквивалентности в ГАУЗ ЯО КБ №2 выполняются на основании Стандартных операционных процедур клинического центра.

Исследования биоэквивалентности проводятся на койках дневного стационара поликлиники в ГАУЗ ЯО КБ №2 с возможностью одновременного размещения 45 добровольцев. Для проведения исследования выделяются сотрудники, обладающие профессиональным опытом в области биоэквивалентности и фармакокинетики. На базе ГАУЗ ЯО КБ №2 было проведено 93 исследования по биоэквивалентности и фармакокинетике в период 2011—2014 гг. Из них 15 исследований иностранных спонсоров и 78 — отечественных.

В исследованиях участвовали добровольцы обоих полов из собственной базы данных клинического центра ГАУЗ ЯО КБ №2 в количестве 1437 чел. Из них женского пола — 698 чел. (48,6%) и мужского пола — 739 чел. (51,4%). Средний возраст добровольцев — 26,37 года. Курящих добровольцев было около 35% от общего числа испытуемых. Работающие добровольцы составили 27% от общего числа добровольцев, а студенты — 73% (военнослужащих не было). База данных добровольцев клинического центра формировалась и обновлялась в течение 3 лет и содержит данные по ФИО, возрасту, полу, телефону добровольца, социальному положению, статусу курения, названия клинических исследований, в которых участвовал доброволец и сроки последнего участия, а также комментарии по нарушению протокола в предыдущих исследованиях (если таковые имелись).

В каждом исследовании принимали участие от 18 до 103 добровольцев в зависимости от дизайна Протокола исследования. При этом отечественные исследования включали 18—24 добровольца, зарубежные —30—103 добровольца. Число дублеров в отечественных исследованиях составляло 2—6 чел., а в зарубежных — 6—12 чел. Число невключенных добровольцев в исследованиях по биоэквивалентности составляло 10—15% от числа испытуемых.

В процессе проведения исследований по биоэквивалентности и фармакокинетике в нашем клиническом центре мы столкнулись с рядом этических проблем проведения исследований.

1. Комплаентность добровольцев

Первая причина некомплаентности добровольцев связана с процедурой дозирования исследуемого препарата. Все добровольцы принимают исследуемый препарат на этапах исследования, как правило, двукратно. Каждая доза исследуемого продукта упаковывается накануне или в день дозирования в закрываемый контейнер (конверт) с этикеткой, содержащей следующую информацию: номер исследования, номер периода, номер добровольца, тестируемый или референтный продукт. Исследуемый и референтный препараты применяются, согласно протоколу исследования: распределение, дозировка, время приема и схема рандомизации должны быть тщательно проверены перед приемом координатором клинического центра. Контроль за процедурой дозирования осуществляется врачом-исследователем и координатором исследования путем осмотра полости рта и рук добровольца (с помощью шпателя и фонарика).

Однако, несмотря на тщательный контроль, в 0,4% случаев мы получили пробы с отсутствием концентрации исследуемого препарата, что послужило причиной исключения этих добровольцев из базы данных исследовательского центра. Это явление также может быть связано с возникновением рвоты в течение первых двух часов после приема препарата, что требует дополнительного контроля и ведения лога по посещению добровольцами санузлов.

Другая причина связана с несоблюдением добровольцами установленных сроков участия в исследованиях по биоэквивалентности и фармакокинетике. В Методических рекомендациях для России от 2011 г. сказано, что срок между участием в исследованиях по биоэквивалентности составляет 3 мес. Надо заметить, что во многих странах этот срок уменьшен до 1 мес. и это не противоречит правилам «Надлежащей клинической практики». Мы в своей практике отслеживаем срок между исследованиями для добровольцев по собственной базе данных, где содержится информация о дате последнего участия добровольца в клиническом исследовании. Однако, так как не существует единой базы данных добровольцев, при наличии многих клинических центров в рядом располагающихся регионах, есть вероятность, что добровольцы могут не соблюдать эти сроки, переходя из одного клинического центра в другой. Решением проблемы служит формирование единой базы данных для добровольцев, проживающих в одном регионе.

2. Соблюдение Протокола исследования

Добровольцы, подписав информированное согласие, обязуются соблюдать все требования Протокола. Однако не все готовы соблюдать режим, ограничение по курению и вождению автотранспорта. Курящие добровольцы, обязующиеся курить не более 10 сигарет в сутки, требуют контроля со стороны персонала исследовательского центра и ведения лога по курению. На прогулках, в местах, специально отведённых для курения, добровольцы не могут находиться самостоятельно, а только под контролем сотрудника исследовательского центра. Дверь в отделение биоэквивалентности запирается на ключ, окна в отделении опечатаны.

Более проблематичным представляется контроль за вождением автотранспорта добровольцами после выписки из стационара в исследованиях лекарственных препаратов, влияющих на реакцию и внимание. Решением данной проблемы может быть увеличение сроков госпитализации добровольцев в протоколах клинических исследований до выведения из крови препарата исследования.

Несмотря на то, что на скрининге все добровольцы предупреждаются о том, что во время госпитализации запрещено употреблять продукты питания и напитки, за исключением предоставляемых клиникой (стандартизированное питание), мы в 35% случаев сталкивались с попытками принести и передать запрещенные продукты и напитки в клинику. Это послужило причиной ужесточения контроля за процедурой приема добровольцев в клинику, блокирования добровольцев в отделение стационара, контроля за добровольцами со стороны медицинского персонала на прогулках и встречах с родственниками. Для контроля за добровольцами выделялся отдельный ответственный персонал, который обеспечивал соблюдение режима и Протокола клинического исследования.

Необходимо напомнить о регулярности тренингов для персонала по работе с добровольцами. Разработка Стандартных операционных процедур клинического центра позволяет регламентировать регулярные тренинги для медицинского персонала как по правилам «Надлежащей клинической практики», так и по новым протоколам клинических исследований.

Следует подчеркнуть необходимость создания для добровольцев необходимых условий пребывания в стационаре во время госпитализации. В нашем центре это достигается комфортным размещением добровольцев в палатах, обеспечением санитарно-гигиенических условий (раздельные душевые и туалеты для мужчин и женщин), корректным отношением персонала исследовательского центра. Досуг добровольцев обеспечен следующим образом: наличие Wi-Fi, свежей прессы, настольных игр и телевидения.

Все эти проблемы вставали особенно остро во время проведения исследований по биоэквивалентности, требующих многодневных госпитализаций (2—6 дней). При этом мы старались соблюдать «принцип уважения к личности» (возможность отозвать информированное согласие), что послужило причиной отказа добровольцами продолжать исследования в 0—3,7% случаев.

Все этапы проведения исследования должны тщательно фиксироваться, анализироваться, описываться в соответствии с предварительно разработанным Протоколом клинического испытания и стандартными операционными процедурами клинического центра. Трудности с соблюдением Протоколов клинических исследований нередко связаны с некорректным содержанием самих протоколов, особенно отечественных. Например, проведение исследований лекарственных препаратов у определенных половых категорий (например, только у мужчин) является не корректным в случае, если данное лекарственное средство применяется у пациентов обоих полов.

Также наиболее частой ошибкой являются госпитализация и рандомизация утром в день дозирования,так как невозможно проконтролировать, насколько доброволец соблюдал протокол (пришел ли натощак, не употреблял жидкости, не курил и т.д.). С целью повышения комплаентности добровольцев необходима госпитализация накануне дозирования вечером одновременно с дублерами.

Не корректным является уменьшение сроков госпитализации менее периода полувыведения лекарственного средства путем замены госпитализации дополнительными визитами. Это не обеспечивает соблюдение безопасности добровольцев и мониторинга нежелательных явлений.

Также необходимо обосновывать количество добровольцев в исследованиях биоэквивалентности. Неправильно спланированные протоколы приводят к недостоверным результатам таких исследований. Например, дизайн исследования разработан некорректно: в исследовании не предусмотрено наличие дублеров [2]. В ходе исследования часть добровольцев может досрочно выбыть, и число тех лиц, которые завершают участие в проекте в полном объеме, бывает недостаточным для обеспечения 80%-ной мощности статистического критерия. В связи с этим, возникает необходимость повторного набора добровольцев и проведения исследования, что в реальных условиях может занять несколько месяцев (6—12). В одном из таких исследований из заявленных в качестве участников 40 чел. на этапе скрининга выбыло 4. Таким образом, завершили исследование полностью 36 добровольцев.

Для подтверждения биоэквивалентности потребовалось четкое обоснование того, что оставшегося количества испытуемых достаточно для решения поставленных задач. В ряде случаев медицинская документация разработана некорректно и не позволяет собирать данные, необходимые для адекватной интерпретации результатов [8, 9, 10]. Например, в индивидуальной регистрационной карте отсутствуют некоторые разделы, предусмотренные протоколом. При обработке невозможно оценить ряд показателей и возникает необходимость обращения к первичной документации с участием исследователей клинического центра, что также может занять достаточно много времени.

При отсутствии контроля со стороны исследовательской организации или спонсора в некоторых случаях информация может быть отображена неправильно (опечатки, неправильное понимание процесса заполнения документов и т.д.) — данная информация будет требовать доработки, что опять же приводит к значительным временным затратам. В одном из проектов, который не контролировался со стороны заказчика специалистом по клиническим исследованиям, при обработке результатов были выявлены некорректно оформленные данные. С учетом того, что все это происходило в период отпусков, было большой проблемой пригласить врачей, участвующих в данном исследовании, для работы, и процесс подготовки отчета затянулся на длительный срок. Постоянно меняющиеся требования регуляторных органов к подготовке отчетов по клиническим исследованиям зачастую доходят до клинических центров со значительным опозданием. В данном случае возможны отказ в приеме отчета и возникновение необходимости в его доработке с последующим повторным предоставлением данных.

3. Нежелательные явления

Нежелательные явления должны отслеживаться как во время госпитализации, так и на дополнительных визитах и между этапами исследований. Добровольцы должны получить своевременную и квалифицированную помощь со стороны медперсонала. В отделении клиники должна быть круглосуточно постовая медицинская сестра и дежурный реаниматолог. В отделение биоэквивалентности и фармакокинетики постоянно находится все необходимое для оказания неотложной медицинской помощи: каталка для транспортировки больных, ЭКГ-аппарат, дефибриллятор, сумка-укладка для оказания неотложной медицинской помощи, баллон с кислородом и маска.

Оценка связи нежелательного явления должна производиться врачом-исследователем в пользу добровольца (для предупреждения вопросов со стороны страховой компании). В различных исследованиях в нашем центре число нежелательных явлений колебалось от 0% до 78%, серьезных среди них не было. В основном, нежелательные явления были связаны с применением исследуемых препаратов и информация о них содержалась в информированном согласии и Протоколе исследования. Около 11% нежелательных явлений связаны с процедурой катетеризации. Для контроля за самочувствием добровольцев нами была введена система персональных сигнальных кнопок, расположенных на шее каждого добровольца, которая при нажатии добровольцем отображается на пульте наблюдения, что оповещает персонал об ухудшении состояния здоровья добровольцев.

Отдельного внимания требует вопрос возникновения беременности у участников клинического исследования. Доброволец должен быть информирован о возможных рисках и последствиях применения лекарственного препарата у беременных женщин. Данное нежелательное явление репортируется как серьезное. Беременность, в случае ее сохранения, наблюдается до ее разрешения. В нашем центре за 3 года работы мы лишь однократно столкнулись с возникновением беременности у добровольца, которая разрешилась в срок здоровым плодом.

В заключение необходимо отметить, что в связи с увеличением за последние годы исследований биоэквивалентности всех лекарственных средств требуется тщательный контроль за качеством проведения этих исследований на территории Российской Федерации и соблюдением прав и этических норм для добровольцев всех категорий. Клиники, где проводятся исследования биоэквивалентности, должны соответствовать тем требованиям, которые позволят определять эффективность и безопасность исследуемых лекарственных средств с учетом интересов добровольцев исключительно в соответствии с принципами добросовестной клинической практики. Важно обеспечить строгий контроль за качеством исследований биоэквивалентности как на клиническом, так и лабораторном этапах. Неправильное планирование исследований по биоэквиввлентности ведет к снижению эффективности лекарственной терапии и здоровья населения, падению доверия к дженерикам и повышению затрат на лекарственную терапию.

Только благодаря слаженной работе команды, собственной базе данных здоровых добровольцев, прошедших строгий предварительный отбор, а также партнерским отношениям с биоаналитическими лабораториями можно получить надлежащие результаты. Всё это обеспечивает соответствие показателей качества и биэквивалентности дженериков с оригинальным лекарственным средством.

Авторы: Лилеева Е.Г.,Спешилова С.А., Чугунная С.М., Мирошников А.Е., Хохлов А.А., Балашова Т.А.

Источник: Medical Ethics Journal