При назначении антикоагулянтов важны фармакокинетические (ФК) и фармакодинамические (ФД) свойства выбранного препарата. К свойствам идеального антикоагулянта можно отнести высокую биодоступность, быстрое начало действия, высокую селективность, особенности метаболизма и выведения¹⁶, которые не препятствуют лечению у больных с сопутствующими заболеваниями, такими как нарушение функции почек и печени.

Фармакокинетика и фармакодинамика Ксарелто®

Ксарелто^® (ривароксабан) – это прямой ингибитор фактора Ха, который связывается с его активным центром. Это взаимодействие конкурентное и обратимое¹, а также высоко селективное. Одним из хорошо известных недостатков ранее широко используемых антикоагулянтов, таких как антагонисты витамина К и нефракционированный гепарин, являются непредсказуемые фармакодинамические свойства, которые отражают низкую их селективность и воздействие на многочисленные факторы коагуляционного каскада.^2,16 Активность Ксарелто^® в отношении фактора Ха человека более чем в 10000 раз превышает его активность в отношении других сериновых протеаз.¹ Ксарелто^® обладает также высокой биодоступностью после приема внутрь по сравнению с другими новыми пероральными антикоагулянтами. После приема Ксарелто^® в дозе ≤10 мг, биодоступность превышает 80%³. При использовании доз, превышающих 10 мг, всасывание препарата усиливается, если его назначают с пищей. Действие Ксарелто начинается быстро⁴, а концентрация в плазме достигает пика через 2-4 ч⁵. Концентрация в плазме в целом не зависит от пола, массы тела или возраста. Доза Ксарелто, которая выводится в виде активного неизмененного препарата почками, составляет 33%. Оставшаяся часть препарата подвергается метаболизму и выводится равными частями в виде неактивных метаболитов с мочой и калом (рис. 1).^{6, 7}

Рис.1

Почечный клиренс ривароксабана сопоставим с таковым других ингибиторов фактора Ха¹³ и выгодно отличается от почечного клиренса дабигатрана, который достигает 80%.^{14, 15} (рис. 2).

Рис. 2

На фоне терапии дабигатраном отмечено более чем двукратное увеличение концентрации препарата в крови у пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30-50 мл/мин) ¹⁸.

По данным исследований, на фоне терапии ривароксабаном концентрация препарата в плазме увеличивается при нарастании почечной недостаточности, однако влияние функции почек на клиренс ривароксабана было умеренным даже при тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) у больных, которые принимали ривароксабан однократно в дозе 10 мг ⁸. У больных с умеренным нарушением функции почек ривароксабан назначают в дозе 10 мг для первичной профилактики ВТЭО после обширных ортопедических операций на нижних конечностях и в дозе 15 мг для профилактики инсульта при фибрилляции предсердий.⁹ Рекомендуемые дозы ривароксабана у больных с почечной недостаточностью приведены на рис. 3.

Хотя выведение частично происходит путем печеночного клиренса, у больных с легким нарушением функции печени показатели фармакодинамики или фармакокинетики Ксарелто^® существенно не отличались от таковых у здоровых людей.¹⁷

Ксарелто^® обладает предсказуемой фармакокинетикой и фармакодинамикой^6,10,11 , что приближает его к идеальному антикоагулянту. Ксарелто^® оказывает быстрое и селективное действие и имеет низкий почечный клиренс. Ксарелто^® можно назначать в фиксированной дозе независимо от возраста, пола и массы тела, а во время лечения нет необходимости в регулярном контроле показателей свертывания крови.⁹

Рис.3

Литература

1.Perzborn E, Strassburger J, Wilmen A, Pohlmann J, Roehrig S, Schlemmer KH et al. In vitro and in vivo studies of the novel antithrombotic agent BAY 59-7939--an oral, direct Factor Xa inhibitor. J Thromb Haemost 2005;3:514–521.

2.Lassen MR, Laux V. Emergence of new oral antithrombotics: a critical appraisal of their clinical potential. Vasc Health Risk Manag 2008;4:1373–1386.

3.Ufer M. Comparative efficacy and safety of the novel oral anticoagulants dabigatran, rivaroxaban and apixaban in preclinical and clinical development. Thromb Haemost 2010;103:572–585.

4.Tersteegen A, Schmidt S, Burkhardt N. Rivaroxaban - an oral, direct Factor Xa inhibitor - binds rapidly to Factor Xa. J Thromb Haemost 2007;5(Suppl 2): Abstract P–W–651.

5.Gross PL, Weitz JI. New anticoagulants for treatment of venous thromboembolism. Arterioscl Thromb Vasc Biol 2008;28:380–386.

6.Perzborn E, Roehrig S, Straub A, Kubitza D, Mueck W, Laux V. Rivaroxaban: a new oral factor Xa inhibitor. Arterioscl Thromb Vasc Biol 2010;30:376–381.

7.Halabi A, Kubitza D, Zuehlsdorf M, Becka M, Mueck W, Maatouk H. Effect of hepatic impairment on the pharmacokinetics, pharmacodynamics and tolerability of rivaroxaban - an oral, direct Factor Xa inhibitor. J Thromb Haemost 2007;5(Suppl 2): Abstract P–M–635.

8.Kubitza D, Becka M, Mueck W, Halabi A, Maatouk H, Klause N et al. Effects of renal impairment on the pharmacokinetics, pharmacodynamics and safety of rivaroxaban, an oral, direct Factor Xa inhibitor. Br J Clin Pharmacol 2010;70:703–712.

9.Xarelto®. Summary of Product Characteristics. Berlin, Germany. Bayer Pharma AG. 2014.

10.Kubitza D, Becka M, Wensing G, Voith B, Zuehlsdorf M. Safety, pharmacodynamics, and pharmacokinetics of BAY 59-7939--an oral, direct Factor Xa inhibitor--after multiple dosing in healthy male subjects. Eur J Clin Pharmacol 2005;61:873–880.

11.Kubitza D, Becka M, Voith B, Zuehlsdorf M, Wensing G. Safety, pharmacodynamics, and pharmacokinetics of single doses of BAY 59-7939, an oral, direct factor Xa inhibitor. Clin Pharmacol Ther 2005;78:412–421.

12.C. Weinz et al. Metabolism and Excretion of Rivaroxaban, an Oral, Direct Factor Xa Inhibitor, in Rats, Dogs, and Humans. Drug Metab Dispos 2009. Vol. 37, No. 5.

13.Raghavan N., Frost C.E., Yu Z., et al. Apixaban metabolism and pharmacokinetics after oral administration to humans. Drug Metab Dispos 2009;37:74-81.

14.Blech S. et al. The metabolism and disposition of the oral direct thrombin inhibitor, dabigatran, in humans. Drug Metab Dispos. 2008 Feb;36(2):386-99.

15.Br J Clin Pharmacol. 2011 Oct; 72(4): 593–603.

16.Stavroula T. et al., New oral anticoagulants^ should they replace heparins and warfarin? Hellenic J Cardiol 2011; 52: 52-67

17.Halabi A, Kubitza D, Zuehlsdorf M et al. Effect of hepatic impairment on the pharmacokinetics, pharmacodynamics, and tolerability of rivaroxaban, an oral, direct factor Xa inhibitor. J Thromb Haemost.2007; 5(suppl 2):P-M-635.

18.Paul A. et al. The Effect of Dabigatran Plasma Concentrations and Patient Characteristics on the Frequency of Ischemic Stroke and Major Bleeding in Atrial Fibrillation Patients The RE-LY Trial (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy). J Am Coll Cardiol. 2014 Feb 4;63(4):321-8

Источник: ivrach.com