Материалы указанного доклада легли в основу статьи, которая предлагается вашему вниманию.

Термин «генерик» происходит от латинских слов generatio (рождение, поколение) и generis (общий, родовой). В общих чертах понятие «генерик» в странах СНГ включает два аспекта: во-первых, препарат является воспроизведенным и исследованным по сокращенной схеме; во-вторых, препарат является неоригинальным и выводится на рынок после истечения срока патентной защиты оригинального препарата.

Второй аспект основывается на взаимоотношениях производителя генерика в СНГ и владельца регистрационного свидетельства на оригинальный препарат, определяемые патентным законодательством. Что касается первого аспекта, то с его помощью определяют качество, эффективность и безопасность генерика, он в первую очередь затрагивает интересы потребителя. Для определения этого аспекта необходимо использовать законодательные и нормативные положения о лекарственных средствах (ЛС), которые выполняют роль технических барьеров для международной торговли. В случае их соответствия установленным региональным и/или международным нормам производитель генерика из страны СНГ может вывести свою продукцию на соответствующие зарубежные рынки, то есть первый аспект затрагивает интересы производителя препарата-генерика.

Если в стране отсутствуют законодательные положения о генериках, а нормативные документы основаны не на международных нормах, а на традициях бывшего СССР и интуиции специалистов из регуляторных органов, то это может нанести ущерб как потребителям, так и производителям препаратов-генериков. Поэтому цель статьи — краткое рассмотрение проблемы генериков, существующей в странах СНГ, в свете некоторых законодательных и нормативных документов Европейского Союза (ЕС).

В настоящее время проблема разработки, производства и применения генерических препаратов является очень актуальной в странах СНГ, поскольку их рынки ЛС развиваются преимущественно за счет генериков [1, 2]. В последние годы в Украине, России, других странах СНГ зарегистрировано большое количество препаратов-генериков; так, в России из 13 тыс. зарегистрированных препаратов более 78% составляют генерики [1]. С одной стороны, это обеспечило доступность ЛС для населения [2], с другой — относительно некоторых генериков специалисты отмечают более низкое качество, недостаточную эффективность, более высокую частоту развития побочных эффектов или отсутствие биоэквивалентности по отношению к соответствующим инновационным препаратам [1]. Это послужило причиной все возрастающей обеспокоенности широких кругов медицинской общественности и способствовало выдвижению предложений о решении проблемы генериков любыми способами. Так, например, заместитель председателя Фармакологического комитета МЗ РФ, главный клинический фармаколог МЗ РФ, член-корреспондент РАМН Ю. Белоусов выносит на обсуждение ряд положений, в том числе следующие, на которые хочется обратить более пристальное внимание [1]:

1. «Реальная ситуация требует ужесточения и расширения требований к фармакокинетическим исследованиям: обязательное изучение на российской популяции, определение параметров при длительном применении, исследование связи «доза — концентрация — эффект». На повестке дня стоит вопрос об уменьшении различий в параметрах с 15–20 до 10–15%, что позволит уменьшить число препаратов с пограничными фармакокинетическими параметрами».

2. «Для социально значимых лекарств необходимо разработать регламент требований качества, включая тест на растворение и сравнительные фармакокинетические исследования на животных. Подобные исследования необходимо проводить выборочно через 3 года после появления препарата на рынке». «При социально значимых заболеваниях … необходимо исследование этой группы лекарств по всему спектру эквивалентности».

3. «Для доказательства терапевтической эквивалентности требуется проведение клинических исследований лекарства-дженерика на больных, проведение сравнительных клинических исследований оригинального препарата и дженерика на больных, а также изучение профиля безопасности последнего».

4. «Следует организовать обсерваторные ретро- и проспективные исследования дженериков в плане выявления резистентности к лечению и развития нежелательных эффектов».

5. «При полном обеспечении населения России конкретным лекарством вопрос о регистрации очередного дженерика должен решаться отрицательно. Следует сократить сроки действия регистрации препарата при полном его отсутствии на фармацевтическом рынке или вовсе лишить компанию ранее выданного свидетельства».

Приведенные первые 4 положения заслуживают рассмотрения в контексте их сравнения с международными нормами. Однако очевидно, что реформирование системы сертификации препаратов-генериков в странах СНГ не должно привести к повышению их цены и увеличению сроков разработки до уровня оригинальных препаратов.

Отдельного рассмотрения заслуживает 5-е положение в контексте возможного возникновения противоречий с нормами Всемирной торговой организации (ВТО) и Международной конференции по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных препаратов для человека (ICH), поскольку на этапе регистрации должны оцениваться качество, эффективность и безопасность ЛС, а не насыщенность рынка. В связи с тем что Россия и Украина стремятся к вступлению в ВТО, важно, чтобы предложения по реформированию системы сертификации генериков соответствовали международным нормам и предполагали решение «проблемы генериков» комплексно в рамках реформирования всей системы сертификации ЛС.

Правила, согласно которым ЛС попадают на рынки стран СНГ, в настоящее время не в полной мере соответствуют современным мировым требованиям. И отечественные, и зарубежные препараты достаточно легко проходят процесс регистрации на рынках стран СНГ. Поэтому в разработку генерических ЛС производители стараются вкладывать минимум денежных средств. Объем и уровень исследований, необходимых для проведения адекватной оценки препаратов, также не соответствуют современным международным требованиям. К разработке и экспертизе препаратов иногда привлекают недостаточно компетентных специалистов. Заявленные свойства некоторых препаратов не подтверждаются в полном объеме данными исследований.

Стоимость разработки, исследования и составления регистрационного досье на препарат-генерик в России и Украине оказывается в сотни раз ниже, чем за рубежом. В дополнение к низкому уровню разработки следует отметить, что условия производства генериков, внедряемых в странах СНГ, в полной мере не соответствуют международным требованиям надлежащей производственной практики (GMP), а условия производства препаратов-генериков, импортируемых из третьих стран, практически не контролируются из-за отсутствия инспекторатов по GMP и/или соответствующих законодательных и нормативных актов. Кроме того, существующая в странах СНГ система фармаконадзора, призванная отслеживать побочные эффекты ЛС после их размещения на рынке, пока не соответствует международным нормам и не оказывает большого влияния на процессы регистрации/перерегистрации ЛС.

Все это привело к появлению ряда негативных последствий:

· уменьшению роли фармацевтической науки при разработке препаратов-генериков;

· уменьшению стимулов для технического переоснащения и развития многих предприятий-производителей;

· ухудшению качества производимых ЛС, несмотря на тотальный контроль качества, а также наличие случаев размещения на рынках стран СНГ низкоэффективных и потенциально небезопасных препаратов.

Разработка и внедрение в производство отечественными предприятиями современных генерических препаратов порой вступают в противоречие с:· низким техническим уровнем производственных участков;

· низким уровнем стандартов и регуляторных требований;

· отсутствием надежной научной и методологической основы, необходимой для разработки современных лекарственных препаратов;

· недостаточной квалификацией кадров: исследователей, работников производственных предприятий и экспертов.

В ЕС принят на законодательном уровне стандартизованный подход к разработке, регистрации и производству ЛС, включая генерики, позволяющий избежать указанных негативных последствий.

Прежде чем рассмотреть этот подход, следует остановиться на определении термина «генерический препарат». В настоящее время в странах СНГ, как и в других странах мира, нет единого гармонизированного определения препарата-генерика. Вот некоторые примеры:

1. «Дженерик — лекарственное средство, являющееся аналогом оригинального препарата и поступившее в обращение после истечения срока действия исключительных патентных прав на оригинальное лекарственное средство.

Примечание. Дженерик обычно подлежит регистрации на основе сокращенной заявки. Его активный ингредиент соответствует таковому оригинального продукта, однако его производит и продвигает на рынок другая компания (не разработчик оригинального продукта). Он может выходить на рынок под непатентованным или под фирменным наименованием…» [3].

2. «Воспроизведенный лекарственный препарат («дженерик») — это лекарственный продукт, обладающий доказанной терапевтической взаимозаменяемостью с оригинальным инновационным лекарственным средством аналогичного состава, выпускаемый иным производителем, но не разработчиком оригинального препарата и без лицензии разработчика. Обычно дженерик допускается в обращение после истечения срока патентной защиты оригинального препарата, как правило, на основании оценки регистрационного досье сокращенного объема и данных биоэквивалентности» [1].

3. «Лекарственные средства-генерики — лекарственные средства, способные заменить новое лекарственное средство после окончания срока действия патента» [4].

Совершенно очевидно, что эти определения неравнозначны и не отражают всех тех аспектов, от которых зависят качество, эффективность и безопасность генерических препаратов.

В одном из документов ВОЗ [5] указано: «Термин «генерический лекарственный препарат» может иметь различное значение, что обусловлено различием законодательных положений. Поэтому в данном документе избегают использования этого термина, а вместо него применяют термин «мультиисточниковый лекарственный препарат» (прим. ред.: «multisource pharmaceutical product» — лекарственный препарат, выпускаемый несколькими компаниями). Генерические препараты могут находиться на рынке под общепринятым непатентованным названием или под новым оригинальным (патентованным) названием. Иногда они могут отличаться от инновационного препарата по лекарственной форме и/или силе действия. Но если в данном документе используется термин «генерический лекарственный препарат», то под ним следует понимать такой лекарственный препарат, который обычно предназначен для возможной замены инновационного лекарственного препарата, выпускается без лицензии компании, производящей инновациионный лекарственный препарат, и размещается на рынке после окончания срока действия патента или других исключительных прав». По определению ВОЗ [5], «Мультиисточниковые лекарственные препараты — это фармацевтически эквивалентные лекарственные препараты, которые могут быть или не быть терапевтически эквивалентными. Мультиисточниковые лекарственные препараты, которые терапевтически эквивалентны, являются взаимозаменяемыми».

Определение ВОЗ применимо только в рамках конкретного документа [5], не содержит также четких критериев отнесения ЛС к категории препаратов-генериков и рекомендаций относительно их регистрации.

Все приведенные определения порождают ряд вопросов. Прежде всего:

· Что такое «сокращенная заявка» или «регистрационное досье сокращенного объема»?

· Каковы критерии составления регистрационного досье сокращенного объема?

· В каких законах и нормативных документах отражены эти критерии?

· Как поступить с препаратами-генериками местного действия, активные ингредиенты которых не предназначены для всасывания в системный кровоток?

· Каково значение терминов «аналог», «взаимозаменяемый», «соответствие активных ингредиентов» и т.д.?

Можно попытаться найти ответы на эти вопросы в законодательных актах и стандартах ЕС. В настоящее время основные положения системы обеспечения качества и системы сертификации изложены главным образом в Директиве 2001/83/ЕС «О своде законов Сообщества в отношении лекарственных препаратов для человека» [6]. Ни в этой Директиве, ни в других директивах и руководствах ЕС нет термина «генерик» и, соответственно, его определения.

В ЕС принят термин «по существу аналогичные лекарственные препараты» [7]: «Лекарственный препарат является по существу аналогичным оригинальному препарату, если он удовлетворяет критериям одного и того же количественного и качественного состава в отношении активных субстанций, одной и той же лекарственной формы и является биоэквивалентным. Исключение составляют те препараты, для которых в свете научных знаний очевидно, что они отличаются от оригинального препарата в отношении безопасности и эффективности».

В государствах ЕС обращение по существу аналогичных препаратов и относящиеся к ним критерии регламентируются определенными положениями законодательства, руководств и Европейской Фармакопеи.

Так, статьей 8(3)(i) Директивы 2001/83/ЕС предусмотрено, что в общем случае заявка на получение торговой лицензии сопровождается результатами таких испытаний [6]:

· физико-химические, биологические или микробиологические;

· токсикологические и фармакологические;

· клинические.

Статья 10(1) этой же Директивы в порядке ограничения статьи 8(3)(i) не требует от заявителя предоставления результатов токсикологических и фармакологических испытаний или результатов клинических испытаний, если он может представить одно из доказательств:

· во-первых, «лекарственный препарат является по существу аналогичным лекарственному препарату, уже лицензированному в стране ЕС, в которой подается заявка, и владелец торговой лицензии на оригинальный лекарственный препарат согласен с тем, что при изучении заявки на аналогичный лекарственный препарат будут использованы данные фармакологических, токсикологических и/или клинических испытаний, содержащиеся в лицензионной документации на оригинальный лекарственный препарат».

Совершенно очевидно, что такое условие осуществимо в том случае, если владелец оригинального препарата предоставил лицензию на его производство;

· во-вторых, «медицинское применение вещества или веществ, входящих в состав лекарственного препарата, хорошо изучено, признаны их эффективность и удовлетворительная степень безопасности (посредством предоставления подробных библиографических ссылок на опубликованные научные данные)»;

· в-третьих, «лекарственный препарат является по существу аналогичным лекарственному препарату, лицензированному в ЕС в соответствии с действующим законодательством ЕС не менее чем за 6 лет до этого и есть в продаже в той стране — члене ЕС, на имя которой подается заявка. Указанный минимальный срок лицензирования может быть продлен до 10 лет в отношении лекарственных препаратов, полученных с помощью методов высоких технологий и лицензированных в соответствии с процедурой, установленной согласно статье 2(5) Директивы Совета 87/22/ЕЕС. Кроме того, страна — член ЕС может также продлить этот срок на 10 лет односторонним решением, распространяющимся на все лекарственные препараты, реализуемые на его территории, если считает, что это необходимо в интересах здоровья населения. Страна, входящая в ЕС, вправе не придерживаться указанного выше шестилетнего периода после истечения срока патентной защиты оригинального лекарственного препарата».

То есть страна — член ЕС вправе определить законом свою позицию относительно препаратов-генериков. Что же касается доказательств того, что препарат является аналогичным оригинальному лекарственному препарату, то они должны быть предоставлены заявителем, а убедиться в корректности этих доказательств — это прерогатива тех экспертов и экспертных организаций, которые имеют доступ к регистрационному досье на оригинальный препарат.

Статья 10(1)(а) Директивы 2001/83/ЕС предусматривает конкретные ограничения для предоставления сокращенного регистрационного досье. Так, если данный лекарственный препарат предназначен для иного терапевтического применения, чем другие находящиеся в продаже лекарственные препараты, или для другого способа введения, или для приема в иной дозе, необходимо предоставить результаты соответствующих токсикологических, фармакологических и/или клинических испытаний. В соответствии со статьей 10(1)(b) указанной Директивы их надо предоставить также в том случае, если в состав новых лекарственных препаратов входят известные ингредиенты, ранее не применяемые в данной комбинации в терапевтических целях.

Для того чтобы разъяснить заявителю положения статей 8 и 10 Директивы 2001/83/ЕС, Комиссия ЕС и Европейское агентство по оценке лекарственных препаратов опубликовали специализированные руководства, в частности:

· Руководство в отношении отнесения заявок к категории новых заявок (НЗ) или заявок на внесение изменений (ИЗМ) в торговую лицензию (январь 2002) [8].

· Руководство по требованиям к досье в отношении уведомлений при изменениях типа IА и IВ (июль 2003) [9].

· Руководящие указания в отношении исследования биодоступности и биоэквивалентности (июль 2001) [7].

Эти руководства, помимо основного предназначения, могут быть использованы заявителями и экспертами в качестве ориентиров для определения, насколько существенны изменения в разработанных препаратах-генериках по отношению к оригинальному препарату, как их классифицировать, какие требования предъявить к объему исследований по разработке препарата-генерика и до каких пределов допустимо сокращение регистрационного досье.

Прежде чем приступить к краткому рассмотрению этих руководств, следует отметить, что в ЕС изменения относительно первоначальной заявки делятся на изменения типа I (IА и IВ) — несущественные изменения, требующие предоставления уведомления и которые могут быть одобрены при соблюдении определенных условий и наличия предусмотренных документов [9, 15]. Если при разработке препарата-генерика эти условия соблюдены, то его, по-видимому, можно считать аналогичным лицензированному ранее лекарственному препарату.

Любое изменение относительно лицензированного препарата, не относящееся к изменениям типа I, рассматривается как изменение типа II и требует процедуры полной научной оценки (как при выдаче новой торговой лицензии). Учитывая вышеизложенное, воспроизводимые препараты, имеющие изменения типа II по отношению к оригинальному препарату, требуют более углубленных исследований.

Какие же изменения непосредственно относятся к изменениям типа II? В приложении II к Постановлению Комиссии ЕС № 1085/2003 от 3 июня 2003 г. указаны 3 основные категории изменений [15]:

1. Изменения активной субстанции:

(і) замена активной субстанции ее солью/эфиром или комплексом/производным (с той же терапевтической сущностью) при условии, что характеристики эффективность/безопасность существенно не отличаются;

(іі) замена другим изомером, другой смесью изомеров или замена смеси изолированным изомером (например, рацемата одним из энантиомеров) при условии, что характеристики эффективность/безопасность существенно не отличаются;

(ііі) замена биологической или биотехнологической субстанции препаратом с незначительными отличиями в молекулярной структуре. Изменение вектора, используемого для продуцирования антигена и исходного сырья, включая новый главный банк клеток из другого источника, при условии, что характеристики эффективность/безопасность существенно не отличаются;

(іv) новый лиганд или механизм связывания для радиофармацевтического препарата;

(v) изменение растворителя-экстрагента или содержания лекарственного растительного сырья в лекарственных препаратах растительного происхождения при условии, что характеристики эффективность/безопасность существенно не отличаются.

2. Изменения силы действия лекарственной формы препарата и пути его введения:

(і) изменение биодоступности;

(іі) изменение фармакокинетики;

(ііі) изменение силы действия/активности или добавление новой дозировки;

(іv) изменение или добавление новой лекарственной формы;

(v) изменение или добавление нового пути введения (при парентеральном пути введения необходимо разграничение между внутриартериальным, внутривенным, внутримышечным, подкожным и другими путями введения).

3. Другие изменения, присущие ветеринарным лекарственным препаратам, предназначенным для введения животным, используемым в пищу:

(і) изменение или добавление видов животных.

Для таких изменений любую заявку следует рассматривать в рамках процедуры полной научной оценки. Исходя из условий классификации изменений, очевидно, при определенных изменениях типа II требуется представление сравнительных данных исследования эффективности и безопасности. Для того чтобы избежать двусмысленности и ошибок, были даны подробные определения лекарственной формы, активности, формы выпуска, пути введения и т.д., приведены также принципы и конкретные примеры, как следует кодифицировать изменение в том или ином случае. Например, другой объем или другая масса наполнения при той же активности свидетельствует об отнесении изменения к типу II — для парентеральных препаратов, но к типу I — для непарентеральных [8].

В ЕС предусмотрено 47 видов изменений, которые отнесены к типу I (IА и IВ) [9].
В случае каждого из изменений типа I необходимо выполнить определенные условия и представить необходимую документацию, которые отражены в соответствующем руководстве [9], что может также служить ориентиром для определения объема дополнительных исследований для генерика, обусловленных изменением типа I по отношению к оригинальному препарату.

В случае изменений, которые могут влиять на биодоступность и биоэквивалентность, например, при замене вспомогательного вещества другим сравнимым вспомогательным веществом, необходимыми условиями являются аналогичные функциональные характеристики вспомогательного вещества; для твердых лекарственных форм профиль растворения (как минимум для двух опытно-промышленных серий) должен быть сравним с прежним профилем растворения. При этом, кроме научного обоснования замены и выбора вспомогательных веществ, сравнительных данных о профиле растворения для твердых лекарственных форм, а также данных о стабильности, необходимо представить обоснование отсутствия в заявке новых данных по биоэквивалентности в соответствии с Руководством по исследованию биодоступности и биоэквивалентности [7]. Если такое обоснование осуществить невозможно, то эти исследования необходимо провести.

Руководство, регламентирующее исследования биодоступности и биоэквивалентности [7], в первую очередь определяет такие понятия, как «фармацевтическая эквивалентность», «фармацевтически взаимозаменяемые альтернативные препараты», «биодоступность», «биоэквивалентность», «препараты, аналогичные по существу», «инновационный» препарат, «терапевтическая эквивалентность». Приведем определения этих терминов, принятые в ЕС:

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ЭКВИВАЛЕНТНОСТЬ

«Лекарственные препараты являются фармацевтически эквивалентными, если они содержат одно и то же количество одной и той же активной субстанции (субстанций) в одних и тех же лекарственных формах, которые отвечают требованиям одних и тех же или сопоставимых стандартов.

Фармацевтическая эквивалентность не обязательно подразумевает биоэквивалентность, поскольку различия во вспомогательных веществах и/или процессах производства могут привести к более быстрому или более медленному растворению и/или всасыванию».

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ВЗАИМОЗАМЕНЯЕМЫЕ АЛЬТЕРНАТИВНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

«Лекарственные препараты являются фармацевтически взаимозаменяемыми, если они содержат один и тот же активный компонент, но различаются его химической формой (соль, эфир и др.), лекарственной формой или содержанием активного компонента».

БИОДОСТУПНОСТЬ

«Биодоступность означает скорость и степень, с которой активная субстанция или ее активная часть всасывается из лекарственной формы и достигает участка действия.

В большинстве случаев субстанции предназначены для проявления системного терапевтического эффекта, поэтому, учитывая, что субстанция в системном кровотоке находится в процессе обмена с субстанцией на участке действия, можно дать более практическое определение биодоступности: «Биодоступность — это степень и скорость, с которой субстанция или ее активная часть доставляется из лекарственной формы и появляется в системном кровотоке».

Полезно провести разграничение между «абсолютной биодоступностью» данной лекарственной формы по сравнению с биодоступностью после внутривенного введения (100%) (например, раствор для перорального применения по сравнению с раствором для внутривенного введения), а также «относительной биодоступностью» по сравнению с другой лекарственной формой, введенной тем же или другим путем, но не внутривенно (например, таблетки по сравнению с раствором для перорального применения)».

БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТЬ

«Два лекарственных препарата являются биоэквивалентными, если они фармацевтически эквивалентны, а их биодоступности после введения в одной и той же молярной дозе сходны до такой степени, что их эффекты в отношении эффективности и безопасности, будут по существу идентичными.

Альтернативой классическим исследованиям биодоступности с использованием фармакокинетических конечных точек для оценки биоэквивалентности могут быть другие типы исследований, например, исследования на людях с использованием клинических или фармакодинамических конечных точек, исследования на моделях с использованием животных или исследования in vitro в тех случаях, когда они надлежащим образом обоснованы и/или валидированы».

ПРЕПАРАТЫ, АНАЛОГИЧНЫЕ ПО СУЩЕСТВУ

Определение приведено выше.

«Если расширить это понятие, как правило, считают, что для препаратов с немедленным высвобождением концепция аналогичности по существу применяется также к различным лекарственным формам (таблеткам и капсулам), содержащим одну и ту же активную субстанцию.

Определение необходимости проведения исследования биодоступности для демонстрации биоэквивалентности дано в разделе 5.1 (Прим. ред. — Руководства по исследованию биодоступности и биоэквивалентности). Соображения относительно различий в аналогичных по существу лекарственных препаратах заключаются в использовании различных вспомогательных веществ и способов их производства, которые в конечном счете могут оказывать влияние на безопасность и эффективность. Исследование биоэквивалентности — широко распространенный метод доказательства того, что эти различия не оказывают влияния на характеристики рецептуры в отношении скорости и степени всасывания в случае лекарственных форм с мгновенным высвобождением. Желательно, чтобы вспомогательные вещества не проявляли никакого эффекта или гарантия их безопасного применения была указана на этикетке упаковки и не являлась помехой ни для высвобождения, ни для процесса всасывания.

Препарат, являющийся аналогичным по существу, может быть использован вместо «инновационного» препарата».

«ИННОВАЦИОННЫЙ» ПРЕПАРАТ

«Инновационный» препарат — это лекарственный препарат, лицензированный и выпущенный на рынок на основе наличия полного досье, включающего данные химического, биологического, фармацевтического, фармако-токсикологического и клинического исследования. «Препарат сравнения (стандартный препарат)» должен быть «инновационным» препаратом».

ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ЭКВИВАЛЕНТНОСТЬ

«Лекарственный препарат является терапевтически эквивалентным другому препарату, если он содержит ту же активную субстанцию или терапевтически активный компонент и клинически такой же эффективный и безопасный, что и препарат, эффективность и безопасность которого установлены.

На практике, как правило, наиболее подходящим методом доказательства терапевтической эквивалентности фармацевтически эквивалентных или фармацевтически взаимозаменяемых (альтернативных) лекарственных препаратов, является доказательство биоэквивалентности при условии, что в состав таких препаратов входят вспомогательные вещества, которые, как общепризнанно, не оказывают влияния на безопасность и эффективность и соответствуют требованиям относительно маркировки вспомогательных веществ.

Однако в некоторых случаях при идентичной степени всасывания, но различной скорости всасывания препараты все же можно считать терапевтически эквивалентными, если такие различия не являются важными в терапевтическом отношении. Возможно, необходимо будет провести клинические исследования для подтверждения того, что различия в скорости всасывания не являются терапевтически важными».

Эти термины и определения очень важны для обоснования уровня и объема исследований препаратов-генериков. В частности, следует обратить внимание на более широкую трактовку понятия «биодоступность» и на возможность использования альтернативных методов исследований. В частности, из определения биоэквивалентности очевидно, что при отсутствии данных о биодоступности должны быть результаты сравнительных исследований эффективности и безопасности.

Исходя из указанных определений, возникает вопрос, можно ли говорить о фармацевтической эквивалентности и соответственно биоэквивалентности с зарубежными инновационными препаратами при несоответствии стандартов? Исходя из определений фармацевтической эквивалентности и биоэквивалентности, следует повысить корректность разработки и оценки препаратов-генериков в странах СНГ:· на этапе регистрации необходимо проведение экспертного сравнительного анализа спецификаций на препарат-генерик и инновационный препарат;

· постоянно гармонизировать Государственную Фармакопею Украины — главный государственный стандарт качества (в большинстве стран СНГ используется Государственная Фармакопея СССР 11-го издания, которая не соответствует Европейской Фармакопее);

· национальные стандарты, устанавливающие требования к регистрационному досье, не в полной мере соответствуют директивам Совета и Комиссии ЕС, Общему техническому документу (CTD), а также руководствам ЕС и ICH.

При несопоставимости этих стандартов некорректно прогнозировать терапевтическую эквивалентность и одинаковую безопасность препаратов-генериков и инновационных препаратов.

Вернемся к Руководству по биодоступности и биоэквивалентности, устанавливающему методологию организации и проведения этих исследований. В нем установлены критерии биоэквивалентности, в соответствии с которыми, например, для относительной биодоступности (AUC) и максимальной концентрации (Cmax) 90% доверительный интервал должен находиться в рамках интервала приемлемости от 0,80 до 1,25. В особых случаях для препаратов с узким диапазоном терапевтического действия может понадобиться сужение интервала приемлемости. В редких случаях может быть допустим более широкий интервал приемлемости, если он основан на полном клиническом обосновании [7]. Исходя из требований европейского руководства, очевидно, что повсеместное сужение интервалов приемлемости от 0,90 до 1,15% [1] нерационально.

С помощью Руководства по биодоступности и биоэквивалентности [7] можно определить, в каких случаях необходимо обосновать наличие биоэквивалентности, в каких случаях и каким образом можно обосновать отсутствие исследований по биоэквивалентности, а также в каких случаях неприемлемо определять биоэквивалентность по показателям биодоступности.

Так, для некоторых лекарственных форм (например, с мгновенным высвобождением действующего вещества) можно обосновать просьбу об исключении исследований in vivo. В отношении водных растворов для внутривенного введения, содержащих ту же активную субстанцию в той же концентрации, что и лицензированный препарат, не требуется представления данных о биоэквивалентности.

Для препаратов местного действия, предназначенных для перорального, назального, ингаляционного, глазного, накожного, ректального, вагинального и других путей введения, которые действуют без всасывания в системный кровоток, определение биоэквивалентности на основании биодоступности неприемлемо. В этом случае требуются альтернативные методы, в частности, фармакодинамические исследования или сравнительные клинические испытания. Если системное воздействие, вызванное ЛС для местного применения, может быть причиной развития системных побочных реакций, необходимо провести соответствующие исследования. Для этого, по-видимому, можно провести сравнительные исследования острой, подострой или хронической токсичности с патоморфологическими и гистологическими исследованиями внутренних органов экспериментальных животных.

В Руководстве также даны указания относительно супербиодоступных препаратов, которые не могут претендовать на аналогичные по существу.

Таким образом, для каждого конкретного препарата объем и уровень планируемых и требуемых доклинических и клинических исследований должны быть логически обоснованы. Этот объем должен не только характеризовать социальную ответственность разработчика и экспертного органа, но регламентироваться соответствующими законодательными положениями и стандартами.

До сих пор речь в основном шла о том, до каких пределов можно сокращать заявку относительно фармакологических, токсикологических и клинических испытаний. Теперь следует остановиться на той части регистрационного досье, которая не подлежит сокращению и является основной для препаратов-генериков.

В Общем техническом документе (CTD) [10], регламентирующем требования к регистрационному досье в ЕС, это — модуль 3 «Качество», характеризующий активную субстанцию и лекарст