Приказом Министерства здравоохранения Украины от 26.08.2005 г. № 426 утвержден новый «Порядок проведення експертизи матеріалів на лікарські засоби, що подаються на державну реєстрацію (перереєстрацію), а також експертизи матеріалів про внесення змін до реєстраційних матеріалів протягом дії реєстраційного посвідчення» (далее — Порядок), зарегистрированный в Министерстве юстиции Украины 19.09.2005 г. Этот нормативно-правовой акт является важной вехой на пути реформирования системы сертификации лекарственных средств в Украине и ее гармонизации с европейскими и международными нормами. На наш взгляд, основным достижением является принятие двух альтернативных структур регистрационного досье, которые гармонизированы в соответствии с приложением к Директиве Совета ЕС 75/318/ЕЕС и Общим техническим документом (Common Technical Document — CTD), разработанным в рамках процесса ICH [1,2]. Надо полагать, что в ходе дальнейшего реформирования останется одна структура досье, гармонизированная с CTD и приложениями к Директиве 2003/63/ЕС [3].
В связи с повышением требований к регистрационному досье актуальным в настоящее время является вопрос о сокращенных досье [3], то есть о снижении требований и объема предоставляемой в досье информации, а также об упрощении процедуры регистрации для определенных групп лекарственных средств. Очевидно, что принципы формирования сокращенных досье должны основываться на международных нормах. Поэтому цель настоящей статьи — кратко рассмотреть те группы лекарственных препаратов, к которым может быть применима упрощенная процедура регистрации в соответствии с директивами и руководствами Европейского Союза (ЕС), а также отметить острые проблемы относительно экспертизы и регистрации в Украине генерических препаратов.

Классификация заявок принята в ЕС Директивой 2001/83/ЕС [4] и Директивой 2003/63/ЕС [3]. Заявки (регистрационные досье) в ЕС разделяют на полные и сокращенные. Полная заявка описана в CTD и в приложении 1 к Директиве 2003/63/ЕС [2,3].

В статье 10(1)(а) (части I, II и III) Директивы 2001/83/ЕС указаны всего 3 случая, когда «от заявителя не требуется предоставления результатов токсикологических и фармакологических испытаний или результатов клинических испытаний» [4]:

I) лекарственный препарат является по существу аналогичным препарату, уже зарегистрированному в государстве ЕС, и владелец торговой лицензии дает право на использование соответствующих данных в регистрационном досье на препарат-генерик. Такая ситуация, например, возможна в случае покупки лицензии на производство данного препарата (прим. авт.).

II) медицинское применение вещества/веществ, входящих в состав препарата, хорошо изучено, признаны их эффективность и удовлетворительная степень безопасности;

III) лекарственный препарат является по существу аналогичным препарату, уже зарегистрированному в государстве ЕС.

Сокращенная процедура регистрации может быть применима к некоторым гомеопатическим препаратам в соответствии со ст. 14–16 Директивы 2001/83/ЕС [4] и к традиционным лекарственным препаратам растительного происхождения в соответствии с Директивой 2004/24/ЕС [5]. Директивой 2003/63/ЕС выдвигаются особые требования к биологическим лекарственным препаратам (препаратам, получаемым из плазмы, и вакцинам), радиофармацевтическим препаратам и прекурсорам, гомеопатическим лекарственным средствам, лекарственным средствам из растительного сырья, лекарственным препаратам-сиротам (в части III приложения), а также к лекарственным препаратам для передовых методов лечения: генной, соматической клеточной терапии, ксенотрансплантации (в части IV приложения) [3].

Эти основания, в частности, установлены в части II приложения 1 к Директиве 2003/63/ЕС. В части I приложения 1 к Директиве 2003/63/ЕС представлена структура регистрационного досье в формате CTD, поэтому ниже мы приводим только часть II в переводе на русский язык.

ОСОБЫЕ РЕГИСТРАЦИОННЫЕ ДОСЬЕ И ТРЕБОВАНИЯ К НИМ (ЧАСТЬ II ПРИЛОЖЕНИЯ 1 К ДИРЕКТИВЕ 2003/63/EC)

Некоторые лекарственные средства обладают специфическими свойствами, вследствие чего все требования к регистрационному досье, изложенные в части I данного приложения, при подаче заявки должны быть сокращены и упрощены. Учитывая такие конкретные ситуации, заявители должны представлять досье в соответствующем адаптированном виде.

1. ХОРОШО ИЗВЕСТНОЕ МЕДИЦИНСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ

Относительно лекарственных средств, содержащих действующее вещество (вещества) с «хорошо известным медицинским применением» (согласно ст. 10(1)(а)(ii)) с признанной эффективностью и приемлемым уровнем безопасности, следует применять особые правила.

Заявитель должен представить модули 1, 2 и 3, как описано в части I данного приложения.

Для модулей 4 и 5 следует предоставить подробную научную библиографию, посвященную неклиническим и клиническим характеристикам.

Для доказательства хорошо известного медицинского применения необходимо соблюдать следующие особые правила:

а) Чтобы установить хорошо известное медицинское применение составных частей лекарственных средств, необходимо принимать во внимание следующие факторы:

• время, в течение которого используется вещество;
• количественные аспекты использования вещества;
• степень научной заинтересованности в использовании вещества (что отражено в опубликованной научной литературе);
• обоснованность научных оценок.

Следовательно, чтобы установить хорошо известное медицинское применение, для разных веществ может понадобиться разное время. Однако в любом случае период, необходимый для установления хорошо известного медицинского применения составной части лекарственного средства, должен составить не менее одного десятилетия с момента первого систематического и документированного использования вещества в качестве лекарственного средства в ЕС.

b) Документация, представленная заявителем, должна охватывать все аспекты оценки безопасности и/или эффективности; она должна содержать обзор соответствующей литературы (со ссылками на нее) с учетом до- и послерегистрационных исследований, а также опубликованные научные данные касательно опыта в виде эпидемиологических исследований, в частности сравнительных. Должна быть представлена вся документация — как благоприятная, так и неблагоприятная. Что касается положения о «хорошо известном медицинском применении», в первую очередь следует уяснить, что не только данные исследований и клинических испытаний, но и библиографическая ссылка на другие источники (пострегистрационные исследования, эпидемиологические исследования и т.д.) может служить обоснованным доказательством безопасности и эффективности препарата, если заявитель удовлетворительно объяснит и обоснует использование этих источников.

с) Особое внимание следует уделить любой недостающей информации; следует обосновать, почему доказательство приемлемого уровня безопасности и/или эффективности может быть представлено, хотя определенные исследования отсутствуют.

d) Обзор результатов неклинических и/или клинических исследований должен объяснять значимость любых представленных данных, которые касаются препарата, отличающегося от предназначенного для размещения на рынке. Должно быть сделано заключение, могут ли исследования препарата рассматриваться как аналогичные для лекарственного средства, которое представляется на регистрацию, несмотря на существующие различия.

е) Особенно важен пострегистрационный опыт в отношении других препаратов, содержащих такие же ингредиенты; заявители должны сделать особый акцент на такие результаты.

2. ПО СУЩЕСТВУ АНАЛОГИЧНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

а) Заявки, поданные согласно статье 10(1)(а)(i) (по существу аналогичные препараты), должны содержать данные, описанные в модулях 1, 2 и 3 части I данного приложения при условии, что заявителю дано согласие владельца оригинальной торговой лицензии делать перекрестные ссылки на его модули 4 и 5.

b) Заявки, поданные согласно статье 10(1)(а)(iii) (по существу аналогичные препараты), должны содержать данные, описанные в модулях 1, 2 и 3 части I данного приложения вместе с данными, описывающими биодоступность и доказывающими биоэквивалентность с оригинальным лекарственным препаратом при условии, что последний не является биологическим лекарственным средством (см. часть II п. 4 об аналогичных биологических лекарственных препаратах).

Для этих препаратов обзоры/резюме неклинических и клинических исследований должны быть нацелены на следующие вопросы:

• основания для заявления об аналогичности по существу;
• резюме относительно примесей, присутствующих в сериях действующего вещества (веществ), а также готового лекарственного средства (и, при необходимости, о соответствующих продуктах разложения, возникающих в процессе хранения), предложенных для препарата, подлежащего регистрации, вместе с оценкой этих примесей;
• оценка исследований биоэквивалентности или обоснование, почему исследование не проводилось, с учетом руководства «Investigation of bioavailability and bioequivalence» («Исследование биодоступности и биоэквивалентности») [6];
• актуализированная опубликованная литература касательно вещества и имеющейся заявки. Для этого допустимо аннотировать статьи из «экспертных» журналов;
• каждое заявление в краткой характеристике, которое не известно или не вытекает из свойств лекарственного средства и/или его терапевтической группы, необходимо обсудить в обзорах/резюме неклинических/клинических исследований и подтвердить с помощью опубликованной литературы или дополнительных исследований;
• если необходимо, заявитель (если он утверждает аналогичность по существу) должен представить дополнительные данные, чтобы доказать эквивалентность свойств относительно безопасности и эффективности разных солей, эфиров или производных зарегистрированного действующего вещества.

3. ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ ДАННЫЕ, ТРЕБУЕМЫЕ В ОСОБЫХ СИТУАЦИЯХ

Если действующее вещество по существу аналогичного препарата содержит ту же терапевтически активную часть, что и оригинальный лицензированный препарат, которая связана с другой солью/эфиром/комплексом/производным, следует представить доказательство, что не изменяется фармакокинетика терапевтически активной части, фармакодинамические эффекты и/или токсичность, что могло бы изменить профиль безопасность/эффективность. Если это не так, такое соединение следует рассматривать как новое действующее вещество.

Если лекарственный препарат предназначен для другого терапевтического применения, представлен в другой лекарственной форме или будет применяться при других путях введения, в других дозах или другой нозологии, следует представить результаты соответствующих токсикологических и фармакологических испытаний и/или клинических исследований.

4. АНАЛОГИЧНЫЕ БИОЛОГИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА

Положений статьи 10(1)(а)(ііі) может быть недостаточно относительно биологических лекарственных средств. Если информация, требуемая в случае аналогичных по существу препаратов (генериков), не позволяет доказать одинаковую природу двух биологических лекарственных средств, должны быть предоставлены дополнительные данные, в частности характеризующие токсикологический и клинический профиль.

Если на биологическое лекарственное средство (см. часть I, п. 3.2 данного приложения) предоставляется заявка на получение торговой лицензии независимым заявителем после истечения срока защиты лицензированного ранее в ЕС оригинального лекарственного средства, то необходимо применять следующий подход.

• Предоставляемая информация не должна быть ограничена модулями 1, 2 и 3 (фармацевтические, химические и биологические данные) и данными по биоэквивалентности и биодоступности. Вид и количество дополнительных данных (например токсикологических и других неклинических и соответствующих клинических данных) будут определяться в каждом конкретном случае согласно имеющим отношение к делу научным руководствам.
• Вследствие многообразия биологических лекарственных средств необходимо предвидеть установленный объем исследований в модулях 4 и 5, который будет потребован компетентным уполномоченным органом, принимая во внимание особую характеристику каждого конкретного лекарственного средства.

В руководствах, опубликованных Агентством, изложены общие принципы, которым необходимо следовать, принимая во внимание характеристики конкретного биологического лекарственного средства. В случае лицензирования препарата впервые (оригинального), имеющего более одного показания к применению, должна быть обоснована одинаковая безопасность и эффективность или, при необходимости, доказана отдельно для каждого заявленного показания.

5. КОМБИНИРОВАННЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Заявки в соответствии со статьей 10(1)(b) относятся к новым лекарственным препаратам, изготовленным по меньшей мере с использованием двух действующих веществ и предварительно не лицензированным как лекарственные средства с фиксированной комбинацией.

Для таких заявок следует предоставлять полное досье (модули с 1 по 5) в отношении лекарственных средств с фиксированными комбинациями. Если необходимо, то следует предоставлять информацию о производственных участках и вспомогательных веществах, а также об оценке безопасности.

6. ДОКУМЕНТАЦИЯ ДЛЯ ЗАЯВОК В ИСКЛЮЧИТЕЛЬНЫХ ОБСТОЯТЕЛЬСТВАХ

Если, как предусмотрено в ст. 22, заявитель может доказать, что невозможно предоставить полные данные об эффективности и безопасности при нормальных условиях применения, поскольку:

• показания, при которых предполагается применять рассматриваемый препарат, встречаются настолько редко, что от заявителя не корректно ожидать полных данных;
• в свете имеющихся научных представлений полная информация не может быть предоставлена;
• собирать такую информацию противоречит общепринятым принципам медицинской этики,

может быть выдана торговая лицензия при определенных специальных обязательствах.
Эти обязательства могут быть такими:

• заявитель в течение отрезка времени, определенного компетентным уполномоченным органом, должен завершить установленную программу исследований, результаты которых будут основой для повторной оценки профиля польза/риск;
• рассматриваемый лекарственный препарат может выдаваться только по рецептам врача и в определенных случаях может вводиться только под строгим медицинским наблюдением, возможно, в больничном учреждении, а если это радиофармацевтический препарат — уполномоченным лицом;
• в листке-вкладыше и любой медицинской информации должно быть обращено внимание медицинского сотрудника на тот факт, что еще нет достаточных данных о рассматриваемом лекарственном средстве в отношении определенных специфических аспектов.

7. СМЕШАННЫЕ ЗАЯВКИ НА ПОЛУЧЕНИЕ ТОРГОВЫХ ЛИЦЕНЗИЙ

Смешанные заявки на получение торговых лицензий подразумевают досье, где модули 4 и/или 5 состоят из комбинации отчетов ограниченных неклинических и/или клинических исследований, проведенных заявителем, и библиографических ссылок. Все другие модули должны быть приведены в соответствии со структурой, описанной в части I данного приложения. Компетентный уполномоченный орган должен принимать предложенный формат, представленный заявителем, рассматривая его в каждом конкретном случае.

КАК СОВМЕСТИТЬ ЕВРОПЕЙСКИЕ НОРМЫ С ОТЕЧЕСТВЕННЫМИ РЕАЛИЯМИ?

Исходя из представленных материалов, очевидно следующее:

1) сокращение регистрационного досье для препаратов-генериков и препаратов с хорошо известным медицинским применением может касаться только неклинических (фармакологических и токсикологических) и клинических исследований, фармацевтическая часть регистрационного досье (часть II или модуль 3 в формате CTD) для этих групп препаратов сокращению не подлежит;

2) заявитель сам должен обосновать категорию заявки (например тот факт, что разработан препарат-генерик), а также объем и структуру исследований в случае сокращенной заявки.

Возникает вопрос о том, каким же образом и на основании чего должно строиться это обоснование, чтобы доказать экспертному органу, что сокращенный объем исследований достаточен для регистрации. Чтобы ответить на это, следует обратиться к определениям п. 2.1 и 2.2, приведенным в Порядке, утвержденном приказом № 426:

Из определения п. 2.1 следует, что заявитель должен разработать препарат-генерик и доказать, что по сравнению с референтным препаратом (например, инновационным):

1) разработанный препарат-генерик имеет один и тот же состав действующих веществ или их терапевтически активной части;

2) разработанный препарат-генерик и референтный препарат имеют одну и ту же лекарственную форму;

3) в разработанном препарате-генерике использовано действующее вещество, качество которого сопоставимо с качеством действующего вещества в референтном препарате, в частности по профилю примесей;

4) в спецификацию на разработанный препарат-генерик включены показатели качества, сопоставимые с показателями качества в спецификации на референтный препарат;

5) разработанный препарат-генерик терапевтически эквивалентен референтному препарату, что на практике устанавливается либо по биоэквивалентности на основании определения биодоступности, либо на основании альтернативных исследований.

Из определения п. 2.2 следует, что референтный препарат должен соответствовать двум требованиям:

1) должен быть зарегистрирован на основании экспертизы полного регистрационного досье (то есть досье, содержащего химические, фармацевтические, биологические, фармакологические, фармакокинетические, токсикологические и клинические данные, которое всесторонне доказывает качество, эффективность и безопасность препарата);

2) должен быть зарегистрирован в Украине(то есть полное регистрационное досье должно быть в наличии в соответствующем экспертном или регуляторном органе Украины для сравнения с досье на препарат-генерик).

Рассмотрим некоторые вопросы, вытекающие из определений 2.1 и 2.2.

Очевидно, что разработчик препарата-генерика должен исходно обладать определенной объективной открытой информацией относительно референтного препарата, которая излагается в таких документах, как:

• листок-вкладыш;
• спецификация и методы контроля качества на референтный препарат;
• спецификация и методы контроля качества на действующее вещество, входящее в состав референтного препарата.

Листок-вкладыш и спецификация на референтный препарат, а также данные о соответствии действующего вещества требованиям определенной фармакопеи должны быть открытой информацией и предоставляться по запросу заинтересованной стороны в установленном порядке. Естественно, что в таких документах не должно быть конфиденциальной информации, например полного качественного и количественного состава препарата, который в ряде случаев необоснованно требуют включать в аналитическую нормативную документацию (АНД).

Полная спецификация на действующее вещество, не описанное в фармакопеях, и методы контроля его качества могут быть конфиденциальной информацией. В этом случае разработчик препарата-генерика идет на определенный риск, выбирая производителя действующего вещества, поскольку уровень качества этого вещества может оказаться ниже, чем качество активной субстанции в инновационном препарате.

Говоря о соответствии требованиям одних и тех же или сопоставимых стандартов, следует учитывать:

• спецификации и методы контроля качества на препарат-генерик и референтный препарат;
• монографии ведущих фармакопей на лекарственную форму данного действующего вещества;
• монографии Государственной Фармакопеи Украины, Европейской Фармакопеи или другой ведущей фармакопеи на субстанции;
• фармакопейные требования к микробиологической чистоте, упаковке и различным видам лекарственных форм (например: 1. Державна Фармакопея України. — 5. Загальні тексти. — 5.1.3. Ефективність антимікробних консервантів. 2. European Pharmacopoeia 5.0. — Preparations for Inhalation. — P. 618–622. 3. Державна Фармакопея України. — Лікарські засоби, що знаходяться під тиском. — P. 506–507.);
• общие требования и рекомендации относительно разработки, исследования и стандартизации лекарственных средств, а также составления регистрационного досье, которые обычно изложены в таких нормативных документах, как руководства — Guidelines (например Руководство 42-3.2:2004. Руководства по качеству. Лекарственные средства. Спецификации: контрольные испытания и критерии приемлемости).

То есть необходимо разработать, а затем провести экспертизу регистрационного досье на препарат-генерик с учетом не только спецификации на референтный препарат, но и набора стандартов. Почему это так важно? Потому что от показателей качества и уровня разработки будут зависеть как эффективность и безопасность препарата, так и его качество в целом. Приведем некоторые примеры.

Примеси, нормируемые в монографиях ведущих фармакопей, как правило, квалифицированы по токсичности, поэтому игнорирование фармакопейных норм может привести к повышению токсичности препарата.

Фармакопеи разных государств могут содержать разные требования к одним и тем же лекарственным формам или эти требования вообще могут отсутствовать. Например, требования к аэрозолям Государственной Фармакопеи СССР XI изд. существенно отличаются от требований Европейской Фармакопеи и не учитывают некоторые показатели качества, от которых зависит эффективность ингаляционных аэрозолей.

Государственная Фармакопея СССР XI изд. не предполагает на этапе разработки нестерильных лекарственных средств определения эффективности антимикробных консервантов, что может негативно сказаться на качестве лекарственных средств.

Различия между стандартами, регламентирующими разработку и исследование лекарственных средств, могут привести к отсутствию в регистрационном досье на препарат-генерик данных, имеющих значение для качества, эффективности и безопасности препарата. Примером могут служить исследования по выделению в препарат компонентов первичного упаковочного материала. При этом препарат-генерик может полностью соответствовать спецификации на референтный препарат-аналог и фармакопейным требованиям, но содержать неопределяемые и ненормируемые вредные примеси, опасные для здоровья человека. Наличие таких примесей особенно критично для здоровья пациентов при применении ингаляционных аэрозолей для лечения бронхиальной астмы и инфузионных лекарственных средств. Так, мы установили, что из некоторых дозирующих аэрозольных клапанов в препарат выделяются примеси в количестве до 300% по отношению к действующему веществу, способствующие развитию бронхоспазма. При использовании пробок из черной резины в инфузионные растворы выделяются такие высоко токсичные примеси, как сероуглерод, метилмеркаптан и др., которые могут стать причиной серьезных побочных эффектов.

Некоторые инновационные препараты были разработаны давно и перестали соответствовать требованиям действующих стандартов или достижений современной науки. В этом случае необходимо соблюдать современные фармакопейные нормы и положения других стандартов.

Особенно острым является этот вопрос для препаратов с хорошо известным медицинским применением. Многие из них были разработаны еще в середине ХХ века и требуют пересмотра показателей качества и методов анализа в соответствии с современным уровнем стандартизации. Так, линимент стрептоцида и линимент синтомицина, предназначенные для нанесения на открытые раны, не обладают эффективностью антимикробного консервирующего действия и могут вызывать инфицирование раневой поверхности. В препаратах, содержащих синтомицин и левомицетин, не определяется примесь (2-амино-1-(4-нитрофенил) пропан-1,3-диол), образующаяся при их разложении и нормируемая Британской Фармакопеей. Антисептическое, противомикробное, противовоспалительное средство, используемое для подсушивания кожи при потливости и опрелостях — Паста Теймурова — содержит 7 действующих веществ (суммарно в концентрации 47,7 %): кислоты борной 7%, натрия тетрабората 7%, кислоты салициловой 1,4%, цинка окиси 25%, гексаметилентетрамина 3,5%, раствора формальдегида 3,5%, свинца ацетата 0,3%. При этом в соответствии с АНД, утвержденной приказом МЗ Украины, их количественное содержание нормируется по сухому остатку, которого должно быть от 48 до 55%. Хотелось бы услышать комментарии соответствующих экспертных органов по поводу стандартизации этого препарата, а также его безвредности с учетом содержания в нем канцерогенных веществ и свинца ацетата.

Таких примеров можно привести предостаточно. Поэтому очевидно, что, сокращая объем регистрационного досье для хорошо изученных в течение последнего столетия препаратов за счет доклинических и клинических испытаний, его необходимо расширить за счет фармацевтической части. Чтобы эта часть не оказалась чрезмерно большой, но соответствовала современному уровню техники, видимо, рационально определить приоритетные препараты с хорошо изученным медицинским применением, которые выпускают несколько предприятий, и разработать для них фармакопейные монографии, в которых установить минимальные требования к качеству этих препаратов в течение срока годности.

Следующий важный вопрос — соответствие лекарственной формы. Он требует введения в Украине классификатора лекарственных форм, принятого в мире. Заявитель и эксперт должны четко идентифицировать лекарственную форму, ее свойства и показатели качества (в том числе требуемые ГФУ или ведущими фармакопеями), а также состав и качество вспомогательных веществ.

Как правило, при разработке препаратов-генериков происходят изменения вспомогательных веществ по отношению к референтному препарату. Очень важно идентифицировать эти изменения, убедиться и доказать, что они относятся к типу I, то есть к несущественным изменениям. При этом рационально, чтобы был проведен объем исследований и были соблюдены условия в соответствии с положениями, установленными в приложении 5 Порядка.

Вряд ли можно считать генерическим тот препарат, в котором изменения в составе вспомогательных веществ по отношению к референтному препарату приводят к изменениям типа II, например к изменению биодоступности и фармакокинетики. Учитывая вышеизложенное, состав вспомогательных веществ должен быть научно обоснован в отчете о фармацевтической разработке и, при необходимости, стандартизован в спецификациях (консерванты, антиоксиданты, вещества, влияющие на биодоступность и фармакокинетику).

Наконец, сокращенное регистрационное досье должно содержать данные, которые подтверждают или позволяют прогнозировать терапевтическую эквивалентность препарата-генерика и референтного препарата. Чтобы правильно спланировать исследования для получения этих данных и оценить их корректность, следует пользоваться Руководством 42-7.1:2005 «Руководства по клиническим исследованиям. Лекарственные средства. Исследование биодоступности и биоэквивалентности» [7].

Лекарственный препарат является терапевтически эквивалентным другому препарату, если он содержит то же действующее вещество или его терапевтически активную часть и клинически проявляет такую же эффективность и безопасность, как и препарат, эффективность и безопасность которого установлена. На практике для препаратов системного действия доказательство биоэквивалентности, как правило, является наиболее подходящим способом доказательства терапевтической эквивалентности лекарственных препаратов (фармацевтически эквивалентных или фармацевтически альтернативных) при условии, что эти препараты содержат вспомогательные вещества, которые известны как не влияющие на безопасность и эффективность. В некоторых случаях, когда при подобной степени абсорбции наблюдается различная скорость всасывания, препараты все-таки можно считать терапевтически эквивалентными, если такие различия не являются важными в терапевтическом отношении. Для подтверждения того, что различия в скорости всасывания не являются важными в терапевтическом отношении, могут понадобиться клинические исследования.

Таким образом, для препаратов системного действия исследование биоэквивалентности заменяет сравнительные доклинические и клинические исследования относительно эффективности и безопасности. В свою очередь для определенных типов лекарственных препаратов системного действия не требуется исследовать биоэквивалентность; вместо этого следует представить данные о сравнительном изучении растворения в опытах in vitro (см. Руководство 42-7.1:2005) [7].

Для препаратов местного действия, предназначенных для перорального, назального, ингаляционного, глазного, накожного, ректального, вагинального и других путей введения, которые действуют без всасывания в системный кровоток, определение биоэквивалентности на основании биодоступности неприемлемо. В этом случае требуются альтернативные методы, в частности фармакодинамические исследования или сравнительные клинические испытания. Для этого в данном случае могут быть пригодны сравнительное изучение острой и подострой токсичности с патоморфологическими и гистологическими исследованиями внутренних органов экспериментальных животных, а также специфического фармакологического действия. Объем и результаты этих исследований должны позволять прогнозировать, что разработанный препарат будет терапевтически эквивалентен инновационному препарату. Эти исследования должны планироваться заявителем с учетом терапевтического действия и характера токсикологических свойств препарата. При необходимости для подтверждения терапевтической эквивалентности для препаратов местного действия могут быть назначены ограниченные клинические испытания.

Таким образом, сокращенное регистрационное досье для каждого конкретного препарата-генерика будет разным в части доклинических и клинических исследований в зависимости от свойств этого препарата. Смешанные регистрационные досье будут включать разделы, состоящие из комбинации отчетов ограниченных доклинических и/или клинических исследований, а также обзоров литературы с указанием библиографических ссылок. Структура части (модуля), посвященной фармации и качеству, должна соответствовать приложению 2 или приложению 3 к Порядку. Компетентный уполномоченный орган должен принимать предложенный формат, представленный и обоснованный заявителем, рассматривая его в каждом конкретном случае.

Что касается препаратов с хорошо изученным медицинским применением, то проводить доклинические и клинические испытания лекарственных средств, в состав которых входят безвредные вещества, при отсутствии объективных критериев оценки специфического действия, по-видимому, бессмысленно. Действительно, что могут дать результаты клинических испытаний воды для инъекций, изотонического раствора натрия хлорида или настойки эвкалипта? Однако при определенных обстоятельствах ограниченные доклинические и клинические исследования могут быть целесообразны даже для препаратов с хорошо изученным медицинским применением. Что же касается остальных частей (модулей), то они должны соответствовать структуре, установленной в соответствующих приложениях к Порядку.

КАКИЕ ОБСТОЯТЕЛЬСТВА МОГУТ ВЛИЯТЬ НА СОКРАЩЕНИЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ЧАСТИ?

Содержание пунктов в части 2 «Химическая, фармацевтическая и биологическая документация» или в модуле 3 «Качество» может быть сокращено до определенного минимума в зависимости от обстоятельств, которые указаны в руководствах по качеству [8–13] и в приложении 4 к Порядку. Приведем некоторые примеры.

Если вещество описано в ГФУ или Европейской Фармакопее, в досье следует дать только соответствующую ссылку на фармакопейную монографию; для этого вещества не требуется представлять спецификацию и методы контроля качества, утвержденные заявителем, поскольку они относятся к системе документации по GMP, а не к системе регистрационной документации. Такие спецификации и методы контроля предоставляют, если вещество не описано в фармакопеях или какие-то показатели его качества отличаются от фармакопейных норм. На основе фармакопейной монографии, на которую сделана ссылка в регистрационном досье, на предприятии должен быть составлен, согласован и утвержден нормативный документ (спецификация и методы контроля качества), который является объектом инспектирования на соответствие GMP (прим. авт.).

Если производство препарата будет осуществляться на стандартном оборудовании, то в регистрационном досье не следует приводить данные валидации технологического процесса, а необходимо привести только схему валидации в соответствии с Руководством 42-3.5:2003 [12].

Если для анализа действующего вещества или препарата применяется метод анализа, установленный в фармакопее на это вещество или лекарственную форму с данным веществом, то не следует приводить данные полной валидации аналитических методик, поскольку фармакопейные методики валидированы.

Описание технологического процесса и контроля в процессе производства в регистрационном досье должно быть не очень подробным, чтобы затем при уточнении методик (SOP), технологических инструкций и инструкций по упаковке после выпуска первых промышленных серий не вносить множество изменений в регистрационное досье [11]. Описание технологического процесса в регистрационной и производственной докуме