Исследование острой токсичности димерного дипептидного миметика нейротрофина-3 на мышах

Введение. Низкомолекулярные миметики нейротрофина-3 (NT-3) рассматриваются как перспективные соединения для создания новых лекарственных средств. Одним из первых обязательных этапов доклинического исследования лекарств-кандидатов является оценка острой токсичности. Целью настоящей работы явилась оценка острой токсичности вновь синтезированного димерного дипептидного миметика 4-й петли NT-3 (соединение ГТС-301), вводимого внутрибрюшинно самкам и самцам беспородных мышей.

Материалы и методы. ГТС-301 (гексаметилендиамид бис-(N-моносукцинил-аспарагинил-аспарагина, субстанция, в 1 % крахмале) вводили однократно внутрибрюшинно мышам в максимально возможном объёме и максимально возможной концентрации. Животные контрольной группы получили эквивалентный объём 1 % раствора крахмала. Регистрировали сроки развития интоксикации животных с подробным описанием наблюдаемой клинической картины. Эвтаназию и патологоанатомическое вскрытие проводили на 15-е сутки после введения ГТС-301.

Результаты. В ходе 14-дневного наблюдения за мышами, получившими ГТС-301 в дозах 1 и 2 г/кг, установлена гибель только одного животного после введения ГТС-301 в максимально допустимом объёме и максимально возможной концентрации (2 г/кг), что не позволило рассчитать среднесмертельную дозу соединения для мышей. Морфологическая картина внутренних органов, обнаруженная при патологоанатомическом вскрытии всех экспериментальных животных, не отличалась от таковой, наблюдаемой у контрольных животных.

Заключение. Установлено, что соединение ГТС-301 при внутрибрюшинном введении является практически нетоксичным и по классификации Сидорова К.К. (1973 г.) может быть отнесено к 5 классу токсичности.

1. Han KA, Woo D, Kim S, et al. Neurotrophin-3 Regulates Synapse Development by Modulating TrkC-PTPσ Synaptic Adhesion and Intracellular Signaling Pathways. J Neurosci. 2016 Apr 27;36(17):4816-31. doi: 10.1523/jneurosci.4024-15.2016.

2. De Miranda AS, de Barros JLVM, Teixeira AL. Is neurotrophin-3 (NT-3): a potential therapeutic target for depression and anxiety? Expert Opin Ther Targets. 2020 Dec; 24(12):1225-1238. doi: 10.1080/14728222.2020.1846720.

3. Гудашева Т.А., Сазонова Н.М., Тарасюк А.В., и др. Первый дипептидный миметик нейротрофина-3: дизайн и фармакологические свойства. Доклады Российской академии наук. Науки о жизни. 2022;505(1):303-309. doi: 10.1134/S1607672922040032.

4. Kolik LG, Konstantinipolsky MA, Nikolaev SV, et al. Low-Molecular Neurotrophin-3 Mimetics with Different Patterns of Postreceptor Signaling Activation Attenuate Differentially Morphine Withdrawal in Rats. Biochemistry (Mosc). 2024 Nov;89(11):1961-1969. doi: 10.1134/S0006297924110105.

5. Katoh-Semba R, Kaisho Y, Shintani A, et al. Tissue distribution and immunocytochemical localization of neurotrophin-3 in the brain and peripheral tissues of rats. J Neurochem. 1996 Jan; 66(1):330-7. doi: 10.1046/j.1471-4159.1996.66010330.x.

6. Donovan MJ, Miranda RC, Kraemer R, et al. Neurotrophin and neurotrophin receptors in vascular smooth muscle cells. Regulation of expression in response to injury. Am J Pathol. 1995 Aug;147(2):309-24.

7. Tessarollo L, Tsoulfas P, Martin-Zanca D, et al. trkC, a receptor for neurotrophin-3, is widely expressed in the developing nervous system and in non-neuronal tissues. Development. 1993 Jun;118(2):463-75. doi: 10.1242/dev.118.2.463.

8. Ghenev P, Kitanova M, Popov H, et al. Neuroadipobiology of arrhythmogenic right ventricular dysplasia. An immunohistochemical study of neurotrophins. Adipobiology. 2017;8:55. doi: 10.14748/adipo.v8.2214.

9. Березовская И.В. Классификация химических веществ по параметрам острой токсичности при парентеральных способах введения. Химико-фармацевтический журнал. 2003;37(3):32-34. Доступно по: http://chem.folium.ru/index.php/chem/article/view/13. Ссылка активна на 10.01.2025.

10. Сидоров К.К. О классификации токсичности ядов при парентеральных способах введения. Токсикология новых промышленных химических веществ. 1973;13:47-51.

11. Сорокина А.В., Алексеева С.В., Мирошкина И.А., и др. Исследование острой и хронической токсичности готовой лекарственной формы ГК-2. Фармакокинетика и фармакодинамика. 2019;(2):51-58. doi: 10.24411/2588-0519-2019-10048.

12. Алексеева С.В., Сорокина А.В., Волкова А.В., и др. Исследование острой и хронической токсичности готовой лекарственной формы дипептидного миметика мозгового нейротрофического фактора ГСБ-106. Фармакокинетика и фармакодинамика. 2019;(2):46-50. doi: 10.24411/2588-0519-2019-10047.

13. Сорокина А.В., Мирошкина И.А., Волкова А.В., Алексеева С.В. Исследование острой токсичности препарата ГК-2. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2018;81(S):229.

14. Коваленко Л.П., Смольникова Н.М., Алексеева С.В. и др. Доклиническое изучение токсичности ноопепта. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2002;65(1):62-64. doi: 10.30906/0869-2092-2002-65-1-62-64.

15. Сорокина А.В., Алексеева С.В., Немова Е.П., и др. Доклиническое исследование безопасности дипептидного соединения ГБ-115. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2010;73(6):29-32. doi: 10.30906/0869-2092-2010-73-6-29-32.