Изучение возможности применения метформина при интраназальном введении для коррекции поведенческих и когнитивных дисфункций половозрелых крыс

Актуальность. Метформин — противодиабетическое средство в терапии сахарного диабета 2-го типа, обладающего комплексом фармакологических эффектов, которые могут позволить применять его в качестве геропротектора и средства для лечения когнитивных и поведенческих нарушений. Метформин при пероральном применении имеет низкую биодоступность (50–60 %), а также риск развития побочных эффектов, что является обоснованием для изучения интраназального пути введения метформина.

Цель. Исследование поведенческих эффектов метформина при интраназальном введении как обоснование для разработки его интраназальной лекарственной формы.

Материалы и методы. Объект исследования — метформин, применяемый интраназально (и/н) крысам в дозе 70 мг/кг. Для сравнения был использован внутрижелудочный (в/ж) путь введения (70 мг/кг). После 30-дневного и/н и в/ж введения метформина крысам проведены поведенческие тесты: «Т-лабиринт», «Водный лабиринт Морриса», «Приподнятый крестообразный лабиринт» (ПКЛ), а также «Экстраполяционное избавление» (ЭПИ). Для статистической обработки был использован t-критерий Стьюдента в программе Graph pad Prism 8.0.1.

Результаты. При и/н введении отмечалось снижение латентного периода выбора рукава в 5,6 раза (p = 0,022), а при в/ж — в 4,3 раза (р = 0,046) по сравнению с контролем в тесте «Т-лабиринт». При и/н применении статистически значимого результата не обнаружено в тесте «ПКЛ», в отличие от в/ж, при котором продолжительность пребывания крыс в «открытом рукаве» было в 3,0 раза (р = 0,01) больше контроля, а в «закрытом рукаве» — в 1,3 раза (р = 0,01) меньше. В тесте «ЭПИ» и/н введение метформина способствовало уменьшению продолжительности прыжков в 5,1 раза (р = 0,02), а при в/ж введении в 2,9 раза (р = 0,038) по сравнению с контролем.

Заключение. Интраназальное введение метформина может рассматриваться как альтернативный способ его применения и явиться основанием для разработки системы направленной доставки метформина.

1. Markowicz-Piasecka M, Sikora J, Szydłowska A, et al. Metformin – a Future Therapy for Neurodegenerative Diseases : Theme: Drug Discovery, Development and Delivery in Alzheimer's Disease Guest Editor: Davide Brambilla. Pharm Res. 2017 Dec;34(12):2614-2627. doi: 10.1007/s11095-017-2199-y.

2. Li N, Zhou T, Fei E. Actions of Metformin in the Brain: A New Perspective of Metformin Treatments in Related Neurological Disorders. Int J Mol Sci. 2022 Jul 27;23(15):8281. doi: 10.3390/ijms23158281.

3. Alharbi I, Alharbi H, Almogbel Y, et al. Effect of Metformin on Doxorubicin-Induced Memory Dysfunction. Brain Sci. 2020 Mar 7;10(3):152. doi: 10.3390/brainsci10030152.

4. Ashrostaghi Z, Ganji F, Sepehri H. Effect of metformin on the spatial memory in aged rats. National Journal of Physiology, Pharmacy and Pharmacology. 2015;5(5):416-420. doi: 10.5455/njppp.2015.5.1208201564.

5. Zhang W, Zhao L, Zhang J, Li P, Lv Z. Metformin improves cognitive impairment in diabetic mice induced by a combination of streptozotocin and isoflurane anesthesia. Bioengineered. 2021 Dec;12(2):10982-10993. doi: 10.1080/21655979.2021.2004978.

6. Bułdak Ł, Łabuzek K, Bułdak RJ, et al. Metformin affects macrophages' phenotype and improves the activity of glutathione peroxidase, superoxide dismutase, catalase and decreases malondialdehyde concentration in a partially AMPK-independent manner in LPS-stimulated human monocytes/ macrophages. Pharmacol Rep. 2014 Jun;66(3):418-29. doi: 10.1016/j.pharep.2013.11.008.

7. Fan J, Li D, Chen HS, et al. Metformin produces anxiolytic-like effects in rats by facilitating GABAA receptor trafficking to membrane. Br J Pharmacol. 2019 Jan;176(2):297-316. doi: 10.1111/bph.14519.

8. Порфирьева Н.Н., Семина И.И., Мустафин Р.И., Хуторянский В.В. Интраназальное введение как способ доставки лекарств в головной мозг (обзор). Разработка и регистрация лекарственных средств. 2021;10(4):117-127. doi: 10.33380/2305-2066-2021-10-4-117-127.

9. Миронов А.Н., Бунятян Н.Д., Васильев А.Н. и др. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. М.: Гриф и К, 2012. 944 с.

10. Семина И.И., Байчурина А.З., Никитин Д.О., и др. Поведенческая фармакология как основной подход в изучении эффективности потенциальных психотропных средств: анализ современных методов (обзор). Разработка и регистрация лекарственных средств. 2023;12(1):161-181. doi: 10.33380/2305-2066-2023-12-1-161-181.

11. Титович И.И., Радько С.В., Лисицкий Д.С., и др. Изучение влияния производного аминоэтанола на когнитивные функции лабораторных животных. Биомедицина. 2017;(3):102-110.

12. Якимова Н.Л., Соседова Л.М. Дофамин-зависимое нарушение поведения белых крыс с интоксикацией сулемой в тесте экстраполяционного избавления. БЮЛЛЕТЕНЬ ВСНЦ СО РАМН. 2013;1(89):130-133.

13. Łabuzek K, Suchy D, Gabryel B, Bielecka A, Liber S, Okopień B. Quantification of metformin by the HPLC method in brain regions, cerebrospinal fluid and plasma of rats treated with lipopolysaccharide. Pharmacol Rep. 2010 Sep-Oct;62(5):956-65. doi: 10.1016/s1734-1140(10)70357-1.

14. Crowe TP, Greenlee MHW, Kanthasamy AG, Hsu WH. Mechanism of intranasal drug delivery directly to the brain. Life Sci. 2018 Feb 15;195:44-52. doi: 10.1016/j.lfs.2017.12.025.

15. Sharma G, Sharma AR, Lee SS, et al. Advances in nanocarriers enabled brain targeted drug delivery across blood brain barrier. Int J Pharm. 2019 Mar 25;559:360-372. doi: 10.1016/j.ijpharm.2019.01.056.

16. Kao HD, Traboulsi A, Itoh S, et al. Enhancement of the systemic and CNS specific delivery of L-dopa by the nasal administration of its water soluble prodrugs. Pharm Res. 2000 Aug;17(8):978-84. doi: 10.1023/a:1007583422634.

17. Хафизова А.З., Семина И.И., Никитин Д.О., и др. Перспективы применения противодиабетического средства метформина как способ замедления биологического старения и возраст-ассоциированных заболеваний. Казанский медицинский журнал. 2025;106(1): 105-116. doi: 10.17816/KMJ382686.