Изучение анксиолитической активности и возможных побочных эффектов дипептидного лиганда транслокаторного белка TSPO — соединения ГД-102 в широком диапазоне доз в экспериментах на крысах и мышах

Обоснование. В ФИЦ оригинальных и перспективных биомедицинских и фармацевтических технологий был сконструирован и синтезирован дипептидный лиганд TSPO — соединение амид N-фенилпропионил-L-триптофанил-L-лейцина (ГД-102), у которого ранее была установлена анксиолитическая и антидепрессантоподобная активности в опытах на мышах.

Цель работы — исследование анксиолитической активности и возможных побочных ээфектов ГД-102 в широком диапазоне доз от 0,01 до 5,0 мг/кг в экспериментах на крысах и мышах.

Материалы и методы. Фармакологические эффекты ГД-102 изучали при его однократном внутрибрюшинном введении. Анксиолитическую активность ГД-102 изучали на крысах в тесте приподнятого крестообразного лабиринта. Для регистрации ориентировочно-исследовательского поведения применяли тест «залезания на сетку», изучение миорелаксантных свойств проводили в тестах «вращающийся стержень» и «горизонтальная перекладина».

Результаты. Установлено, что ГД-102 при однократном введении в дозах 1,0 и 0,1 мг/кг оказывает выраженное анксиолитическое действие в тесте приподнятого крестообразного лабиринта, достоверно увеличивая время пребывания крыс в открытых рукавах лабиринта и количества заходов в открытые рукава лабиринта. Изучение седативного/активирующего эффектов на различных моделях поведения свидетельствует об отсутствии у соединения ГД-102 в широком диапазоне доз (от 0,01 до 5,0 мг/кг) способности изменять ориентировочно-исследовательское поведение. В диапазоне доз от 0,01 до 5,0 мг/кг соединение ГД-102 не нарушает координацию движений в тесте вращающегося стержня и рефлекс подтягивания на горизонтальной перекладине, что свидетельствует об отсутствии у соединения ГД-102 побочного миорелаксантного действия.

Заключение. Полученные результаты позволяют заключить, что дипептидный лиганд транслокаторного белка TSPO — соединение ГД-102 — обладает выраженным анксиолитическим действием и не оказывает в широком диапазоне доз седативного и миорелаксантного действия, что обуславливает целесообразность его дальнейшего расширенного преклинического изучения.

1. Александровский Ю.А. Предболезненные состояния и пограничные психические расстройства (этиология, патогенез, специфические и неспецифические симптомы, терапия). М.: Литтерра, 2010. 272 с. ISBN 978-5-904090-28-9.

2. Незнанов Н.Г., Мартынихин И.А., Мосолов С.Н. Диагностика и терапия тревожных расстройств в Российской Федерации: результаты опроса врачей-психиатров. Современная терапия психических расстройств. 2017;(2):2-13. doi: 10.21265/PSYPH.2017.41.6437.

3. Григорова О.В., Ахапкин Р.В., Александровский Ю.А. Современные представления о патогенетической терапии тревожных расстройств. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2019;119(10):111-120. doi: 10.17116/jnevro2019119101111.

4. Wittchen HU, Jacobi F, Rehm J, et al. The size and burden of mental disorders and other disorders of the brain in Europe 2010. Eur Neuropsychopharmacol. 2011 Sep;21(9):655-79. doi: 10.1016/j.euroneuro.2011.07.018.

5. Sansone RA, Sansone LA. Psychiatric disorders: a global look at facts and figures. Psychiatry (Edgmont). 2010 Dec;7(12):16-9.

6. Bahi A, Al Mansouri S, Al Memari E, et al. β-Caryophyllene, a CB2 receptor agonist produces multiple behavioral changes relevant to anxiety and depression in mice. Physiol Behav. 2014 Aug;135:119-24. doi: 10.1016/j.physbeh.2014.06.003.

7. Kandola A, Lewis G, Osborn DPJ, et al. Depressive symptoms and objectively measured physical activity and sedentary behaviour throughout adolescence: a prospective cohort study. Lancet Psychiatry. 2020 Mar;7(3):262-271. doi: 10.1016/S2215-0366(20)30034-1.

8. Baxter AJ, Scott KM, Ferrari AJ, et al. Challenging the myth of an "epidemic" of common mental disorders: trends in the global prevalence of anxiety and depression between 1990 and 2010. Depress Anxiety. 2014 Jun;31(6):506-16. doi: 10.1002/da.22230.

9. Мокров Г.В., Деева О.А., Яркова М.А., и др. Транслокаторный белок TSPO 18 кДа и его лиганды: перспективный подход к созданию новых нейропсихотропных средств. Фармакокинетика и фармакодинамика. 2018;(4):3-27. doi: 10.24411/2588-0519-2018-10026.

10. Deeva OA, Pantileev AS, Rybina IV, et al. A Novel Dipeptide Ligand of TSPO. Dokl Biochem Biophys. 2019 May;484(1):17-20. doi: 10.1134/S1607672919010046.

11. Gudasheva TA, Deeva OA, Pantileev AS, et al. The New Dipeptide TSPO Ligands: Design, Synthesis and Structure-Anxiolytic Activity Relationship. Molecules. 2020 Nov 4;25(21):5132. doi: 10.3390/molecules25215132.

12. Середенин С.Б., Деева О.А., Гудашева Т.А., и др. Патент РФ № 2756772 06.12.2018. «Дипептидные лиганды TSPO, обладающие нейропсихотропной активностью». Доступно по: https://rusneb.ru/catalog/000224_000128_2018143150_20200608_A+_RU/?ysclid=m7uwe8foje535944644. Ссылка активна на 20.01.2025

13. Деева О.А., Яркова М.А., Мокров Г.В., и др. Дипептидные лиганды TSPO. Химико-фармацевтический журнал. 2022;56(9):14-23. doi: 10.30906/0023-1134-2022-56-9-14-23.

14. Pellow S, Chopin P, File SE, Briley M. Validation of open:closed arm entries in an elevated plus-maze as a measure of anxiety in the rat. J Neurosci Methods. 1985 Aug;14(3):149-67. doi: 10.1016/0165-0270(85)90031-7.

15. Воронина Т.А., Середенин С.Б., Яркова М.А., Воронин М.В. Методические рекомендации по доклиническому изучению транквилизирующего (анксиолитического) действия лекарственных средств. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. М.: Гриф и К, 2012. С. 264-275.

16. Воронина Т.А., Островская Р.У., Гарибова Т.Л. Методические рекомендации по доклиническому изучению лекарственных средств с ноотропным типом действия. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. М.: Гриф и К, 2012. С. 276-296.