Вовлечённость TRK-рецепторов в ноотропный эффект цикло-пролилглицина

Актуальность. Нейропептид цикло-пролилглицин (ЦПГ) – эндогенный дипептидный аналог ноотропа пирацетама. Экспериментально показано, что ЦПГ (сконструирован и синтезирован в ФГБНУ «ФИЦ оригинальных и перспективных биомедицинских и фармацевтических технологий») обладает спектром фармакологических эффектов, характерным для пирацетама. В исследованиях, направленных на изучение механизмов действия ЦПГ, было установлено, что глутаматные AMPA-рецепторы и нейротрофиновые Trk-рецепторы вовлечены в анксиолитический, нейропротекторный и антигипоксический эффекты ЦПГ. Однако механизм ноотропного действия ЦПГ не изучен.

Цель работы. Проверить гипотезу о вовлечённости Trk-рецепторов в ноотропный эффект ЦПГ на модели амнезии у мышей, вызванной введением скополамина.

Материалы и методы. Ноотропную активность ЦПГ (1 мг/кг, в/б) изучали на модели амнезии у мышей, вызванной скополамином (0,75 мг/кг, подкожно). Использовали метод фармакологического ингибиторного анализа с применением блокатора Trk-рецепторов К252а (5 мкг/кг, в/б). Выраженность амнезии оценивали в тесте «Распознавание нового объекта (РНО)».

Результаты. Было установлено, что скополамин нарушает распознавание нового объекта у мышей в тесте РНО. ЦПГ препятствует развитию амнезии, вызванной скополамином, а блокатор Trk-рецепторов К252а блокирует этот эффект.

Выводы. Trk-рецепторы вовлечены в ноотропный эффект нейропептида ЦПГ.

1. Gudasheva TA, Boyko SS, Akparov VKh, et al. Identification of a novel endogenous memory facilitating cyclic dipeptide cyclo-prolylglycine in rat brain. FEBS Lett. 1996 Aug 5;391(1-2):149-52. doi: 10.1016/0014-5793(96)00722-3.

2. Seredenin SB, Gudasheva TA, Boiko SS, et al. Endogenous dipeptide cycloprolylglycine shows selective anxiolytic activity in animals with manifest fear reaction. Bull Exp Biol Med. 2002 Apr;133(4):360-2. doi: 10.1023/a:1016293904149.

3. Garibova TL, Gudasheva TA, Seredenin SB. A New Component in the Mechanism of Regulation of Endogenous Depressive-Like States. Dokl Biochem Biophys. 2019 Sep;488(1):324-326. doi: 10.1134/S1607672919050107.

4. Колясникова К.Н., Гудашева Т.А., Назарова Г.А. и др. Сходство цикло-пролилглицина с пирацетамом по антигипоксическому и нейро-протекторному эффектам. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2012;75(9):3-6.

5. Gudasheva TA, Grigoriev VV, Koliasnikova KN, et al. Neuropeptide cycloprolylglycine is an endogenous positive modulator of AMPA receptors. Dokl Biochem Biophys. 2016 Nov;471(1):387-389. doi: 10.1134/S160767291606003X.

6. Gudasheva TA, Koliasnikova KN, Antipova TA, Seredenin SB. Neuropeptide cycloprolylglycine increases the levels of brain-derived neurotrophic factor in neuronal cells. Dokl Biochem Biophys. 2016;469(1):273-6. doi: 10.1134/S1607672916040104.

7. Akparov VKh, Timofeev VB, Koliasnikova KN. The neuropeptide cycloprolylglycine can form a complex with AMPA receptors. Mendeleev Communications. 2022;32(4):436-438. doi: 10.1016/j.mencom.2022.07.003.

8. Гудашева Т.А., Колясникова К.Н., Аляева А.Г. и др. Нейропротекторный эффект нейропептида циклопролилглицина зависит от активации AMPA- и TRK-рецепторов. Доклады российской академии наук. Науки о жизни. 2022;507(1):483-487.

9. Gudasheva TA, Povarnina PYu, Koliasnikova KN, et al. The anxiolytic effect of the neuropeptide cycloprolylglycine is mediated by AMPA and TrkB receptors. Dokl Biochem Biophys. 2020;493(1):190-192. doi: 10.1134/S1607672920040067. (In Russ.). doi: 10.31857/S2686738920040113.

10. Колясникова К.Н., Григоркевич О.С., Аляева А.Г., Гудашева Т.А. Изучение вовлеченности TrkB-рецепторов в антигипоксическое действие нейропептида цикло-пролилглицина. Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 2022;25(1):39-42.

11. Tang KS. The cellular and molecular processes associated with scopolamine-induced memory deficit: A model of Alzheimer's biomarkers. Life Sci. 2019 Sep 15;233:116695. doi: 10.1016/j.lfs.2019.116695.

12. Воронцова О.Н., Аляева А.Г., Колясникова К.Ю., и др. Нейропептид цикло-L-пролилглицин противодействует скополамин-индуцированному нарушению долговременной памяти у крыс в тесте «Распознавание нового объекта». Фармакокинетика и Фармакодинамика. 2023;(3):50-55.

13. Колясникова К.Н., Голубятникова А.К., Ребеко А.Г., и др. Синтез цикло-L-пролилглицина и изучение его антипаркинсонической активности. Фармакокинетика и Фармакодинамика. 2019;(3):19-26.

14. Auld DS, Mennicken F, Day JC, Quirion R. Neurotrophins differentially enhance acetylcholine release, acetylcholine content and choline acetyltransferase activity in basal forebrain neurons. J Neurochem. 2001 Apr;77(1):253-62. doi: 10.1046/j.1471-4159.2001.t01-1-00234.x.

15. Kim SK, Kwon DA, Kim YS, et al. Standardized Extract (HemoHIM) Protects against Scopolamine-Induced Amnesia in a Murine Model. Evid Based Complement Alternat Med. 2021 Mar 17;2021:8884243. doi: 10.1155/2021/8884243.

16. Ennaceur A, Delacour J. A new one-trial test for neurobiological studies of memory in rats. 1: Behavioral data. Behav Brain Res. 1988 Nov 1;31(1):47-59. doi: 10.1016/0166-4328(88)90157-x.

17. Ennaceur A. Chapter 1 - Object Novelty Recognition Memor. Handbook of Behavioral Neuroscience. 2018:27;1-22. doi: 10.1016/b978-0-12-812012-5.00001-x.

18. Vogel-Ciernia A, Wood MA. Examining object location and object recognition memory in mice. Curr Protoc Neurosci. 2014 Oct 8;69:8.31.1-17. doi: 10.1002/0471142301.ns0831s69.

19. Ozawa T, Yamada K, Ichitani Y. d-Cycloserine reverses scopolamineinduced object and place memory deficits in a spontaneous recognition paradigm in rats. Pharmacol Biochem Behav. 2019 Dec;187:172798. doi: 10.1016/j.pbb.2019.172798.

20. Knüsel B, Hefti F. K-252b is a selective and nontoxic inhibitor of nerve growth factor action on cultured brain neurons. J Neurochem. 1991 Sep;57(3): 955-62. doi: 10.1111/j.1471-4159.1991.tb08243.x.

21. Knüsel B, Hefti F. K-252 compounds: modulators of neurotrophin signal transduction. J Neurochem. 1992 Dec;59(6):1987-96. doi: 10.1111/j.1471-4159.1992.tb10085.x.

22. Antunes M, Biala G. The novel object recognition memory: neurobiology, test procedure, and its modifications. Cogn Process. 2012 May;13(2):93-110. doi: 10.1007/s10339-011-0430-z.