Прогностическое влияние клинических и генетических факторов на задержку элиминации метотрексата у детей с острым лимфобластным лейкозом

Актуальность. Метотрексат (МТХ), вводимый в высоких дозах (1000–5000 мг/м²), занимает одно из ведущих мест в современных программах терапии острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) у детей. Благодаря этому препарату, включённому в схемы риск-адаптированной полихимиотерапии, удалось достичь высоких показателей многолетней выживаемости детей с ОЛЛ. Но не менее важной проблемой остаётся токсичность проводимого лечения и прогнозирование его эффективности и безопасности, в связи с чем возрастает роль фармакогенетических исследований в выявлении полиморфизмов в генах-кандидатах, влияющих на фармакокинетику МТХ.

Цель исследования. Определить предикторы задержки элиминации метотрексата с использованием фармакогенетических биомаркеров у детей с острым лимфобластным лейкозом.

Материалы и методы. Проведён проспективный анализ базы данных пациентов детского возраста с ОЛЛ в рамках наблюдательного (когортного) одноцентрового исследования. В исследование включены 124 ребёнка с диагнозом ОЛЛ, получавших терапию по протоколу ALL-IC BFM 2009 c включением высокодозного МТХ. Для исследования полиморфизмов генов ABCB1 и SLCO1B1 использован метод ПЦР в режиме реального времени. Материал исследования – периферическая кровь. Статистический анализ влияния фармакогенетических биомаркеров на токсичность и эффективность терапии проводился с использованием программы SPSS Statistics 26.0 (США). Для формирования математических прогностических моделей применялся метод построения логистической функции с помощью бинарной логистической регрессии с пошаговым отбором факторов и проведением, при необходимости, дополнительного построения ROC-кривых с последующим ROC-анализом. Достоверными считали различия при р < 0,05; при р ≥ 0,05 различия считали маловероятными и статистически недостоверными.

Результаты. По результатам проведённого комплексного анализа эффективности и безопасности терапии высокодозным МТХ разработана достоверная (р < 0,001) прогностическая модель с высокой чувствительностью, специфичностью и эффективностью (>70 % соответственно), демонстрирующая взаимосвязи клинических и генетических факторов, влияющих на задержку элиминации МТХ у детей с ОЛЛ, что подтверждает необходимость внедрения фармакогенетического тестирования в реальную клиническую практику.

Заключение. Определение полиморфизмов генов, обеспечивающих транспорт и метаболизм цитостатиков необходимо использовать в практической работе онкогематологических клиник для индивидуализации терапии и обеспечения её безопасности.

1. Шервашидзе М.А., Валиев Т.Т., Тупицын Н.Н. Перспективы оценки минимальной остаточной болезни в постиндукционном периоде при В-линейном остром лимфобластном лейкозе у детей. Российский журнал детской гематологии и онкологии. 2020;7(2):15-22.

2. Shervashidze MA, Valiev TT, Tupitsyn NN. Prospects for evaluation of the minimal residual disease in the post-induction period in pediatric B-precursor acute lymphoblastic leukemia. Russian Journal of Pediatric Hematology аnd Oncology. 2020;7(2):15-22. (In Russ.)]. doi: 10.21682/2311-1267-2020-7-2-15-22.

3. Барях Е.А., Валиев Т.Т., Яцков К.В., и соавт. Интенсивная терапия лимфомы Беркитта: описание двух клинических случаев. Гематология и трансфузиология. 2007;52(1):41-43.

4. Baryakh EA, Yatskov KV, Valiev ТТ, et al. Intensiva care for Burkitts lymphoma: two case reports. Hematology and transfusiology. 2007;52(1):41-43. (In Russ.).

5. Валиев Т.Т., Шервашидзе М.А., Белышева Т.С. Оценка токсичности терапии острого лимфобластного лейкоза по протоколу ALL IC-bfM 2002. Онкогематология 2022;17(3):137-59.

6. Valiev TT, Shervashidze MA, Belysheva TS. Toxicity assessment of acute lymphoblastic leukemia treatment protocol ALL IC-bfM 2002. Onkogematologiya = Oncohematology. 2022;17(3):137-59. (In Russ.). doi: 10.17650/1818-8346-2022-17-3-137-159.

7. Коркина Ю.С. Оценка эффективности и токсичности терапии острого лимфобластного лейкоза у детей по протоколу ALL IC-BFM 2009: Дис. ... канд. мед. наук. – Москва; 2023.

8. Korkina YuS. Evaluation of the effectiveness and toxicity of therapy for acute lymphoblastic leukemia in children according to the ALL IC-BFM 2009 protocol. [dissertation] Moscow; 2023. (In Russ.). Доступно по: https://www.dissercat.com/content/otsenka-effektivnosti-i-toksichnosti-terapii-ostrogo-limfoblastnogoleikoza-u-detei-po-proto?ysclid=m3m6gcbnxi143584346. Ссылка активна на 25.10.2024.

9. Pui CH, Sandlund JT, Pei D, et al. Improved outcome for children with acute lymphoblastic leukemia: results of Total Therapy Study XIIIB at St Jude Children's Research Hospital. Blood. 2004 Nov 1;104(9):2690-6. doi: 10.1182/blood-2004-04-1616.

10. Lopez-Lopez E, Autry RJ, Smith C, et al. Pharmacogenomics of intracellular methotrexate polyglutamates in patients' leukemia cells in vivo. J Clin Invest. 2020 Dec 1;130(12):6600-6615. doi: 10.1172/JCI140797.

11. Mei L, Ontiveros EP, Griffiths EA, et al. Pharmacogenetics predictive of response and toxicity in acute lymphoblastic leukemia therapy. Blood Rev. 2015 Jul;29(4):243-9. doi: 10.1016/j.blre.2015.01.001.

12. Schulte RR, Choi L, Utreja N, et al. Effect of SLCO1B1 Polymorphisms on High-Dose Methotrexate Clearance in Children and Young Adults With Leukemia and Lymphoblastic Lymphoma. Clin Transl Sci. 2021 Jan;14(1): 343-353. doi: 10.1111/cts.12879.

13. Maamari D, El-Khoury H, Saifi O, et al. Implementation of Pharmacogenetics to Individualize Treatment Regimens for Children with Acute Lymphoblastic Leukemia. Pharmgenomics Pers Med. 2020 Aug 12;13:295-317. doi: 10.2147/PGPM.S239602.

14. Radtke S, Zolk O, Renner B, et al. Germline genetic variations in methotrexate candidate genes are associated with pharmacokinetics, toxicity, and outcome in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2013 Jun 27;121(26):5145-53. doi: 10.1182/blood-2013-01-480335.

15. Zgheib NK, Akra-Ismail M, Aridi C, et al. Genetic polymorphisms in candidate genes predict increased toxicity with methotrexate therapy in Lebanese children with acute lymphoblastic leukemia. Pharmacogenet Genomics. 2014 Aug;24(8):387-96. doi: 10.1097/FPC.0000000000000069.

16. Lopez-Lopez E, Martin-Guerrero I, Ballesteros J, Garcia-Orad A. A systematic review and meta-analysis of MTHFR polymorphisms in methotrexate toxicity prediction in pediatric acute lymphoblastic leukemia. Pharmacogenomics J. 2013 Dec;13(6):498-506. doi: 10.1038/tpj.2012.44.

17. Treviño LR, Shimasaki N, Yang W, et al. Germline genetic variation in an organic anion transporter polypeptide associated with methotrexate pharmacokinetics and clinical effects. J Clin Oncol. 2009 Dec 10;27(35):5972-8. doi: 10.1200/JCO.2008.20.4156.

18. Razali RH, Noorizhab MNF, Jamari H, et al. Association of ABCC2 with levels and toxicity of methotrexate in Malaysian Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL). Pediatr Hematol Oncol. 2020 Apr;37(3): 185-197. doi: 10.1080/08880018.2019.1705949.

19. Gregers J, Gréen H, Christensen IJ, et al. Polymorphisms in the ABCB1 gene and effect on outcome and toxicity in childhood acute lymphoblastic leukemia. Pharmacogenomics J. 2015 Aug;15(4):372-9. doi: 10.1038/tpj.2014.81.

20. Cheng Y, Chen MH, Zhuang Q, et al. Genetic factors involved in delayed methotrexate elimination in children with acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Blood Cancer. 2021 May;68(5):e28858. doi: 10.1002/pbc.28858.

21. Song Z, Hu Y, Liu S, et al. The Role of Genetic Polymorphisms in High-Dose Methotrexate Toxicity and Response in Hematological Malignancies: A Systematic Review and Meta-Analysis. Front Pharmacol. 2021 Oct 21;12:757464. doi: 10.3389/fphar.2021.757464.

22. Maagdenberg H, Oosterom N, Zanen J, et al. Genetic variants associated with methotrexate-induced mucositis in cancer treatment: A systematic review and meta-analysis. Crit Rev Oncol Hematol. 2021 May;161:103312. doi: 10.1016/j.critrevonc.2021.103312.

23. Yang L, Hu X, Xu L. Impact of methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) polymorphisms on methotrexate-induced toxicities in acute lymphoblastic leukemia: a meta-analysis. Tumour Biol. 2012 Oct;33(5): 1445-54. doi: 10.1007/s13277-012-0395-2.

24. Liu SG, Gao C, Zhang RD, et al. Polymorphisms in methotrexate transporters and their relationship to plasma methotrexate levels, toxicity of high-dose methotrexate, and outcome of pediatric acute lymphoblastic leukemia. Oncotarget. 2017 Jun 6;8(23):37761-37772. doi: 10.18632/oncotarget.17781.

25. Yang FF, Xue TL, Gao C, et al. Effects of SLCO1B1 on elimination and toxicities of high-dose methotrexate in pediatric acute lymphoblastic leukemia. Pharmacogenomics. 2022 Oct;23(15):821-834. doi: 10.2217/pgs-2022-0098.

26. Hao Q, Song Y, Fang Q, et al. Effects of genetic polymorphisms on methotrexate levels and toxicity in Chinese patients with acute lymphoblastic leukemia. Blood Sci. 2022 Nov 11;5(1):32-38. doi: 10.1097/BS9.0000000000000142.

27. Ramsey LB, Panetta JC, Smith C, et al. Genome-wide study of methotrexate clearance replicates SLCO1B1. Blood. 2013 Feb 7;121(6):898-904. doi: 10.1182/blood-2012-08-452839.

28. den Hoed MA, Lopez-Lopez E, te Winkel ML, et al. Genetic and metabolic determinants of methotrexate-induced mucositis in pediatric acute lymphoblastic leukemia. Pharmacogenomics J. 2015 Jun;15(3):248-54. doi: 10.1038/tpj.2014.63.