Влияние цикло-L-пролилглицина на пороги болевой реакции и морфин-индуцированную анальгезию у инбредных мышей линий BALB/c и C57Bl/6

Актуальность. Цикло-L-пролилглицин (ЦПГ), обнаруженный как эндогенное соединение в ЦНС, вовлечён в формирование реакции на эмоционально-стрессовое воздействие у животных с выраженной реакцией страха и обладает анальгетическим действием в опытах in vivo, однако данные о зависимости антиноцицептивного действия ЦПГ от генотипа в настоящее время отсутствуют.

Цель работы — оценить влияние экзогенного ЦПГ на пороги острой болевой реакции и вызываемую морфином анальгезию у мышей с противоположной реакцией на эмоциональный стресс.

Методы. Эксперименты выполнены на инбредных мышах-самцах линий BALB/c (n = 207) и С57Bl/6 (n = 204). Для оценки анальгетического действия ЦПГ использовали тест «уксусные корчи» (0,75 % раствор уксусной кислоты, в/б) и тест «горячая пластина» (55±0,5 °С).

Результаты. ЦПГ в дозах 1, 2 и 4 мг/кг, в/б, статистически значимо снижал количество корчей у мышей BALB/c и C57Bl/6, при этом действие ЦПГ было сопоставимо с эффектом диклофенака в дозе 10 мг/кг, в/ж. При термической стимуляции выявлены межлинейные различия в антиноцицептивном действии ЦПГ, которое в максимально эффективной дозе 2 мг/кг было более выраженным у «стресс-неустойчивых» мышей BALB/c по сравнению с мышами C57Bl/6. ЦПГ в дозе 2 мг/кг ослаблял морфин-индуцированную анальгезию при термической стимуляции у мышей BALB/c и C57Bl/6 на 30, 60 и 90 мин наблюдения.

Заключение. Установленная зависимость центрального антиноцицептивного эффекта ЦПГ от генотипа имеет важное значение в контексте биомедицинских исследований выявления боли и обеспечения контроля над ней с помощью фармакологических корректоров.

1. Reimann F, Cox JJ, Belfer I, et al. Pain perception is altered by a nucleotide polymorphism in SCN9A. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010 Mar 16; 107(11):5148-53. doi: 10.1073/pnas.0913181107.

2. Holliday KL, Nicholl BI, Macfarlane GJ, et al. Genetic variation in the hypothalamic-pituitary-adrenal stress axis influences susceptibility to musculoskeletal pain: results from the EPIFUND study. Ann Rheum Dis. 2010 Mar;69(3):556-60. doi: 10.1136/ard.2009.116137.

3. Kim H, Ramsay E, Lee H, et al. Genome-wide association study of acute post-surgical pain in humans. Pharmacogenomics. 2009 Feb;10(2):171-9. doi: 10.2217/14622416.10.2.171.

4. Johnston KJA, Adams MJ, Nicholl BI, et al. Genome-wide association study of multisite chronic pain in UK Biobank. PLoS Genet. 2019 Jun 13; 15(6):e1008164. doi: 10.1371/journal.pgen.1008164.

5. Willis WD Jr. The somatosensory system, with emphasis on structures important for pain. Brain Res Rev. 2007 Oct;55(2):297-313. doi: 10.1016/j.brainresrev.2007.05.010.

6. Basbaum AI, Bautista DM, Scherrer G, Julius D. Cellular and molecular mechanisms of pain. Cell. 2009 Oct 16;139(2):267-84. doi: 10.1016/j.cell.2009.09.028.

7. Mogil JS, Wilson SG, Bon K, et al. Heritability of nociception I: responses of 11 inbred mouse strains on 12 measures of nociception. Pain. 1999 Mar;80(1-2):67-82. doi: 10.1016/s0304-3959(98)00197-3.

8. Smith JC. A Review of Strain and Sex Differences in Response to Pain and Analgesia in Mice. Comp Med. 2019 Dec 1;69(6):490-500. doi: 10.30802/AALAS-CM-19-000066.

9. Mogil JS, Wilson SG, Bon K, et al. Heritability of nociception II. 'Types' of nociception revealed by genetic correlation analysis. Pain. 1999 Mar;80(1-2):83-93. doi: 10.1016/s0304-3959(98)00196-1.

10. Lariviere WR, Wilson SG, Laughlin TM, et al. Heritability of nociception. III. Genetic relationships among commonly used assays of nociception and hypersensitivity. Pain. 2002 May;97(1-2):75-86. doi: 10.1016/s0304-3959(01)00492-4.

11. Wilson SG, Smith SB, Chesler EJ, et al. The heritability of antinociception: common pharmacogenetic mediation of five neurochemically distinct analgesics. J Pharmacol Exp Ther. 2003 Feb;304(2):547-59. doi: 10.1124/jpet.102.041889.

12. Young EE, Costigan M, Herbert TA, Lariviere WR. Heritability of nociception IV: neuropathic pain assays are genetically distinct across methods of peripheral nerve injury. Pain. 2014 May;155(5):868-880. doi: 10.1016/j.pain.2013.09.018.

13. Mogil JS, Kest B, Sadowski B, Belknap JK. Differential genetic mediation of sensitivity to morphine in genetic models of opiate antinociception: influence of nociceptive assay. J Pharmacol Exp Ther. 1996 Feb;276(2):532-44.

14. Mogil JS. The genetic mediation of individual differences in sensitivity to pain and its inhibition. Proc Natl Acad Sci U S A. 1999 Jul 6;96(14):7744-51. doi: 10.1073/pnas.96.14.7744.

15. Althaus A, Arránz Becker O, Neugebauer E. Distinguishing between pain intensity and pain resolution: using acute post-surgical pain trajectories to predict chronic post-surgical pain. Eur J Pain. 2014 Apr;18(4):513-21. doi: 10.1002/j.1532-2149.2013.00385.x.

16. Blichfeldt-Eckhardt MR, Ording H, Andersen C, et al. Early visceral pain predicts chronic pain after laparoscopic cholecystectomy. Pain. 2014 Nov;155(11):2400-7. doi: 10.1016/j.pain.2014.09.019.

17. Гудашева Т.А., Василевич Н.И., Золотов Н.Н., и др. О механизме ноотропного действия топологических аналогов пирацетама на основе пролина. Химико-фармацевтический журнал. 1991;25(6):12-16.

18. Gudasheva TA, Boyko SS, Akparov VKh, et al. Identification of a novel endogenous memory facilitating cyclic dipeptide cyclo-prolylglycine in rat brain. FEBS Lett. 1996 Aug 5;391(1-2):149-52. doi: 10.1016/0014-5793(96)00722-3.

19. Seredenin SB, Gudasheva TA, Boiko SS, et al. Endogenous dipeptide cycloprolylglycine shows selective anxiolytic activity in animals with manifest fear reaction. Bull Exp Biol Med. 2002 Apr;133(4):360-2. doi: 10.1023/a:1016293904149.

20. Жердев В.П., Бойко С.С., Колясникова К.Н. Взаимосвязь между содержанием потенциального психофармакологического средства цикло-L-пролилглицина в мозге экспериментальных животных и его антигипоксическим эффектом. Фармакокинетика и фармакодинамика. 2020;(1):25-29. doi: 10.37489/2587-7836-2020-1-25-29.

21. Abdullina AA, Vasilyeva EV, Kondrakhin EA, Kovalev GI. The involvement of serotonin, glutamate, and GABA receptors in the manifestation of antidepressive-like effect of cycloprolylglycine. Neurochemical Journal. 2019;13(3):249-55. doi: 10.1134/S1819712419030024.

22. Ferro JN, de Aquino FL, de Brito RG, et al. Cyclo-Gly-Pro, a cyclic dipeptide, attenuates nociceptive behaviour and inflammatory response in mice. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2015 Dec;42(12):1287-95. doi: 10.1111/1440-1681.12480.

23. Колясникова К.Н., Голубятникова А.К., Ребеко А.Г., и др. Синтез цикло-L-пролилглицина и изучение его антипаркинсонической активности. Фармакокинетика и фармакодинамика. 2019;3:19-26. doi: 10.24411/2588-0519-2019-10051.

24. Shoji H, Miyakawa T. Age-related behavioral changes from young to old age in male mice of a C57BL/6J strain maintained under a genetic stability program. Neuropsychopharmacol Rep. 2019 Jun;39(2):100-118. doi: 10.1002/npr2.12052.

25. Beierle JA, Yao EJ, Goldstein SI, et al. Genetic basis of thermal nociceptive sensitivity and brain weight in a BALB/c reduced complexity cross. Mol Pain. 2022 Jan-Dec;18:17448069221079540. doi: 10.1177/17448069221079540.

26. Wahlsten D, Metten P, Phillips TJ, et al. Different data from different labs: lessons from studies of gene-environment interaction. J Neurobiol. 2003 Jan;54(1):283-311. doi: 10.1002/neu.10173.

27. Sengupta JN. Visceral pain: the neurophysiological mechanism. Handb Exp Pharmacol. 2009;(194):31-74. doi: 10.1007/978-3-540-79090-7_2.

28. Le Bars D, Gozariu M, Cadden SW. Animal models of nociception. Pharmacol Rev. 2001 Dec;53(4):597-652.

29. Stepanovic-Petrovic RM, Tomic MA, Vuckovic SM, et al. The antinociceptive effects of anticonvulsants in a mouse visceral pain model. Anesth Analg. 2008 Jun;106(6):1897-903. doi: 10.1213/ane.0b013e318172b993.

30. Satyanarayana PS, Jain NK, Singh A, Kulkarni SK. Isobolographic analysis of interaction between cyclooxygenase inhibitors and tramadol in acetic acid-induced writhing in mice. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2004 Jul;28(4):641-9. doi: 10.1016/j.pnpbp.2004.01.015.

31. Shamsi Meymandi M, Keyhanfar F. Assessment of the antinociceptive effects of pregabalin alone or in combination with morphine during acetic acid-induced writhing in mice. Pharmacol Biochem Behav. 2013 Sep;110:249- 54. doi: 10.1016/j.pbb.2013.07.021.

32. Васильева Е.В., Абдуллина А.А., Салимов Р.М. и др. Динамика психотропных эффектов циклопролилглицина у мышей BALB/c и C57Bl/6 в зависимости от продолжительности его введения. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2021;84(1):3-7. doi: 10.30906/0869-2092-2021-84-1-3-7.

33. Raffa RB, Pergolizzi Jr JV, Tallarida RJ. The determination and application of fixed-dose analgesic combinations for treating multimodal pain. J Pain. 2010 Aug;11(8):701-9. doi: 10.1016/j.jpain.2009.12.010.

34. Gudasheva TA, Grigoriev VV, Koliasnikova KN, et al. Neuropeptide cycloprolylglycine is an endogenous positive modulator of AMPA receptors. Dokl Biochem Biophys. 2016 Nov;471(1):387-389. doi: 10.1134/S160767291606003X.

35. Su C, Lin HY, Yang R, et al. AMPAkines Target the Nucleus Accumbens to Relieve Postoperative Pain. Anesthesiology. 2016 Nov;125(5):1030-1043. doi: 10.1097/ALN.0000000000001336.

36. Le AM, Lee M, Su C, Zou A, Wang J. AMPAkines have novel analgesic properties in rat models of persistent neuropathic and inflammatory pain. Anesthesiology. 2014;121:1080-90. doi: 10.1097/ALN.0000000000000351.

37. Zeng F, Zhang Q, Liu Y, et al. AMPAkines potentiate the corticostriatal pathway to reduce acute and chronic pain. Mol Brain. 2021 Mar 2;14(1):45. doi: 10.1186/s13041-021-00757-y.

38. Sun Y, Liu K, Martinez E, et al. AMPAkines and morphine provide complementary analgesia. Behav Brain Res. 2017 Sep 15;334:1-5. doi: 10.1016/j.bbr.2017.07.020.

39. Dai W, Gao X, Xiao D, et al. The Impact and Mechanism of a Novel Allosteric AMPA Receptor Modulator LCX001 on Protection Against Respiratory Depression in Rodents. Front Pharmacol. 2019 Feb 19;10:105. doi: 10.3389/fphar.2019.00105.