Противоопухолевые эффекты антагониста тирозинкиназных TrkA рецепторов соединения ГК-1 у мышей с перевиваемой аденокарциномой молочной железы Са755

Целью настоящей работы явилась оценка влияния оригинального антагониста тирозинкиназных TrkA рецепторов соединения ГК-1 на показатели торможения роста опухоли (ТРО), среднюю продолжительность жизни и гематологические показатели у самок мышей линии С57Вl/6 с перевиваемой аденокарциномой молочной железы Са755. В качестве препарата сравнения и для подтверждения валидности модели использовали доксорубицин. Соединение ГК-1, вводимое внутрибрюшинно в дозе 10 мг/кг в течение 14 дней, вызывало значимое торможение роста опухоли (ТРО) на 9-, 15и 21-е сутки развития аденокарциномы Са755, на 21-е сутки ТРО составило 60 %. Введение соединения ГК-1 в дозах 1 и 10 мг/кг привело к значимому увеличению средней продолжительности жизни животных (УПЖ), соответственно, на 53 и 47 %. Медиана выживаемости, оцениваемая по методу Каплана–Мейера у животных активного контроля, составила 18 дней, а при введении ГК-1 в дозах 1 и 10 мг/кг — 30 дней. Положительных изменений гематологических показателей после введения ГК-1 отмечено не было. Доксорубицин, вводимый на 2и 4-е сутки развития опухоли в дозе 4 мг/кг, вызывал торможение роста опухоли на 73 % на 21-е сутки наблюдений, УПЖ — 58 % при медиане выживаемости равной 31 дню. Полученные данные указывают на перспективность дальнейшего изучения противоопухолевых свойств соединения ГК-1.

1. Макимбетов Э.К., Салихар Р.И., Туманбаев А.М., и др. Эпидемиология рака в мире. Современные проблемы науки и образования. 2020;2. [Makimbetov EK, Salikhar RI, Tumanbaev AM, et al. Cancer epidemiology. Modern problems of science and education. 2020;2. (In Russ.)]. doi: 10.17513/spno.29718.

2. Meldolesi J. Neurotrophin Trk Receptors: New targets for cancer therapy. Rev Physiol Biochem Pharmacol. 2018;174:67-79. doi: 10.1007/112_2017_6.

3. Descamps S, Toillon RA, Adriaenssens E, et al. Nerve growth factor stimulates proliferation and survival of human breast cancer cells through two distinct signaling pathways. J Biol Chem. 2001;276(21):17864-70. doi: 10.1074/jbc.M010499200.

4. Wu R, Li K, Yuan M, Luo KQ. Nerve growth factor receptor increases the tumor growth and metastatic potential of triple-negative breast cancer cells. Oncogene. 2021 Mar;40(12):2165-2181. doi: 10.1038/s41388-021-01691-y.

5. Romon R, Adriaenssens E, Lagadec C, et al. Nerve growth factor promotes breast cancer angiogenesis by activating multiple pathways. Mol Cancer. 2010 Jun 22;9:157. doi: 10.1186/1476-4598-9-157.

6. Wang W, Li L, Chen N, et al. Nerves in the Tumor Microenvironment: Origin and Effects. Front Cell Dev Biol. 2020 Dec 17;8:601738. doi: 10.3389/fcell.2020.601738.

7. Ferraguti G, Terracina S, Tarani L, et al. Nerve Growth Factor and the Role of Inflammation in Tumor Development. Curr Issues Mol Biol. 2024 Jan 23;46(2):965-989. doi: 10.3390/cimb46020062.

8. Demir IE, Tieftrunk E, Schorn S, et al. Nerve growth factor & TrkA as novel therapeutic targets in cancer. Biochim Biophys Acta. 2016 Aug;1866(1):37-50. doi: 10.1016/j.bbcan.2016.05.003.

9. Bruno F, Arcuri D, Vozzo F, et al. Expression and Signaling Pathways of Nerve Growth Factor (NGF) and Pro-NGF in Breast Cancer: A Systematic Review. Curr Oncol. 2022 Oct 27;29(11):8103-8120. doi: 10.3390/curroncol29110640.

10. Trouvilliez S, Lagadec C, Toillon RA. TrkA Co-Receptors: The Janus Face of TrkA? Cancers (Basel). 2023;15(7):1943. doi: 10.3390/cancers15071943.

11. Lee HJ, Moon Y, Choi J, et al. Characterization of KRC-108 as a TrkA Kinase Inhibitor with Anti-Tumor Effects. Biomol Ther (Seoul). 2022 Jul 1;30(4):360-367. doi: 10.4062/biomolther.2021.195.

12. Gudasheva TA, Antipova TA, Seredenin SB. Novel low-molecularweight mimetics of the nerve growth factor. Dokl Biochem Biophys. 2010 Sep-Oct:434:262-5. doi: 10.1134/S160767291005011X.

13. Трещалина Е.М., Жукова О.С., Герасимова Г.К. и др. Методические рекомендации по доклиническому изучению противоопухолевой активности лекарственных средств. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая / Ред. А.Н. Миронова. — М.: Гриф и К, 2012. — С. 642-656.

14. Jager KJ, van Dijk PC, Zoccali C, Dekker FW. The analysis of survival data: the Kaplan-Meier method. Kidney Int. 2008 Sep;74(5):560-5. doi: 10.1038/ki.2008.217.

15. Коваленко Л.П., Журиков Р.В., Поварнина П.Ю., Тарасюк А.В. Влияние дипептидного миметика 4-й петли NGF ГК-1 на рост опухоли и метастазирование эпидермоидной карциномы лёгкого Lewis у самцов мышей линии C57BL/6. Фармакокинетика и Фармакодинамика. 2023;(1):45-50. doi: 10.37489/2587-7836-2023-1-45-50.

16. Зуева Е.П., Козлов А.М., Герасимова Г.К., и др. Методическим указаниям по доклиническому изучению средств, обладающих способностью ингибировать процесс метастазированиия и повышать эффективность цитостатической терапии злокачественных опухолей. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / ред. Р.У. Хабриев — М.: 2005. — С. 674-682.

17. Madeddu C, Gramignano G, Astara G, et al. Pathogenesis and Treatment Options of Cancer Related Anemia: Perspective for a Targeted Mechanism-Based Approach. Front Physiol. 2018 Sep 20;9:1294. doi: 10.3389/fphys.2018.01294.

18. Журиков Р.В., Коваленко Л.П., Алексеева С.В., и др. Влияние производных 5-оксипиримидина на противоопухолевый эффект гемцитабина, гематологические показатели и продолжительность жизни у мышей с аденокарциномой Ca755. Вопросы Онкологии. 2023;69(2):238-245. doi: 10.37469/0507-3758-2023-69-2-238-245.