Фармакоинформационные, фундаментальные и клинические исследования 7-гидроксиматаирезинола в контексте поиска эффективных и безопасных терапевтических подходов к лечению мастопатии

7-гидроксиматаирезинол (7(ОН)МР) – основной лигнан экстрактов ели, характеризующийся онкопротективными и противовоспалительными свойствами. Результаты хемореактомного моделирования позволили сформулировать молекулярные механизмы осуществления фармакологических эффектов 7(ОН)МР для противовоспалительных (ингибирование 5-липоксигеназы, матриксной металлопротеиназы ММР2, митоген-активируемой киназы p38-альфа, рецептора лейкотриена b4, рецептора простациклина), онкопротективных (антиоксидантный эффект за счёт ингибирования гемоксигеназы-2, ингибирование циклин-зависимых киназ 3 и 4, фактора роста эпидермиса, белка mTOR). Оценка транскриптомных эффектов 7(ОН)МР в клетках рака молочной железы показала достоверные дозозависимые эффекты на транскрипцию 3468 из 12700 генов. Молекула 7(ОН)МР, снижая экспрессию пролиферативных генов (401 ген) и хроническое воспаление (148 генов), параллельно повышая транкрипцию генов онкопротективного иммунитета (100 генов), тормозит пролиферацию опухолевых клеток. Эксперименты на солидной карциноме Эрлиха показали достоверный онко- протективный эффект 7(ОН)МР в дозах 60, 120 мг/сут, даже на фоне приёма эстрогенов (p = 0,007). Клиническое исследование показало, что 7(ОН)МР (60 мг/сут, 1 мес.) способствует нормализации метаболизма эстрогенов (МЭ) и улучшению клинической симптоматики мастопатии.

1. Gerstenmeyer E, Reimer S, Berghofer E, et al. Effect of thermal heating on some lignans in flax seeds, sesame seeds and rye. Food Chem. 2013 Jun 1;138(2-3):1847-55. doi: 10.1016/j.foodchem.2012.11.117.

2. Громова О.А., Торшин И.Ю., Рубашкина А.Н., и др. Систематический анализ фундаментальных и клинических исследований лигнана 7-гидроксиматаирезинола. Эффективная фармакотерапия. 2019;15(13):34-41.

3. Udani JK, Brown DJ, Tan MO, Hardy M. Pharmacokinetics and bioavailability of plant lignan 7-hydroxymatairesinol and effects on serum enterolactone and clinical symptoms in postmenopausal women: a singleblinded, parallel, dose-comparison study. J Am Coll Nutr. 2013;32(6):428-35. doi: 10.1080/07315724.2013.849578.

4. Lina B, Korte H, Nyman L, Unkila M. A thirteen week dietary toxicity study with 7-hydroxymatairesinol potassium acetate (HMRlignan) in rats. Regul Toxicol Pharmacol. 2005 Feb;41(1):28-38. doi: 10.1016/j.yrtph.2004.09.001.

5. Wolterbeek AP, Roberts A, Korte H, et al. Prenatal developmental toxicity study with 7-hydroxymatairesinol potassium acetate (HMRlignan) in rats. Regul Toxicol Pharmacol. 2004 Aug;40(1):1-8. doi: 10.1016/j.yrtph.2004.04.001.

6. Saarinen NM, Wärri A, Mäkelä SI, et al. Hydroxymatairesinol, a novel enterolactone precursor with antitumor properties from coniferous tree (Picea abies). Nutr Cancer. 2000;36(2):207-16. doi: 10.1207/S15327914NC3602_10.

7. Журавлёв Ю.И., Рудаков К.В., Торшин И.Ю. Алгебраические критерии локальной разрешимости и регулярности как инструментисследования морфологии аминокислотных последовательностей. Труды МФТИ. 2011;3(4):67-76.

8. Torshin IYu, Rudakov KV. On the application of the combinatorial theory of solvability to the analysis of chemographs. Part 1: fundamentals of modern chemical bonding theory and the concept of the chemograph. Pattern Recognition and Image Analysis (Advances in Mathematical Theory and Applications). 2014;24(1):11-23. doi: 10.1134/S1054661814010209.

9. Torshin IYu. On solvability, regularity, and locality of the problem of genome annotation. Pattern Recognition and Image Analysis. 2010;20(3):386-395. doi: 10.1134/S1054661810030156.

10. Торшин И.Ю., Громова О.А. Экспертный анализ данных в молекулярной фармакологии. М.: МЦНМО, 2012. 747 с.

11. Торшин И.Ю., Рубашкина А.Н., Лапочкина Н.П., Громова О.А. Хемореактомный анализ 7-гидроксиматаирезинола, 17-эстрадиола, фитоэстрогена β-ситостирола и эпигаллокатехин-3-галлата. Акушерство, Гинекология и Репродукция. 2020;14(3):347-360.

12. Торшин И.Ю., Громова О.А., Фролова Д.Е., Гришина Т.Р., Лапочкина Н.П. Дозозависимый хемотранскриптомный анализ дифференциального действия витамина D на экспрессию генов в клетках-предшественниках нейронов NPC и в опухолевых клетках MCF7 человека. Фармакокинетика и Фармакодинамика. 2018;(2):35-51.

13. Torshin IYu. Bioinformatics in the post-genomic era: sensing the change from molecular genetics to personalized medicine. New York : Nova biomedical books, 2009, ISBN: 978-1-60692-217.

14. Торшин И.Ю., Рубашкина А.Н., Громова О.А. Хемотранскриптомный анализ эффектов молекулы 7-гидроксиматаирезинола на опухолевые клетки молочной железы человека линии MCF7. Акушерство, Гинекология и Репродукция. 2023;17(5):584-596.

15. Громова О.А., Фролова Д.Е., Торшин И.Ю., и др. Противоопухолевые эффекты витамина В 12 in vitro, in vivo, in silico. ФАРМАКОЭКО-НОМИКА. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. 2024: [принятая рукопись].

16. Torshin IYu, Rudakov KV. On metric spaces arising during formalization of problems of recognition and classification. part 2: density properties. Pattern Recognition and Image Analysis (Advances in Mathematical Theory and Applications). 2016;26(3):483-496. doi: 10.1134/S1054661816030202.

17. Torshin IYu, Rudakov KV. Combinatorial analysis of the solvability properties of the problems of recognition and completeness of algorithmic models. part 2: metric approach within the framework of the theory of classification of feature values. Pattern Recognition and Image Analysis (Advances in Mathematical Theory and Applications). 2017;27(2):184-199. doi: 10.1134/S1054661817020110.

18. Cosentino M, Marino F, Maio RC, et al. Immunomodulatory activity of the lignan 7-hydroxymatairesinol potassium acetate (HMR/lignan) extracted from the heartwood of Norway spruce (Picea abies). Int Immunopharmacol. 2010 Mar;10(3):339-43. doi: 10.1016/j.intimp.2009.12.005.

19. Spilioti E, Holmbom B, Papavassiliou AG, Moutsatsou P. Lignans 7-hydroxymatairesinol and 7-hydroxymatairesinol 2 exhibit anti-inflammatory activity in human aortic endothelial cells. Mol Nutr Food Res. 2014 Apr;58(4):749-59. doi: 10.1002/mnfr.201300318.

20. Yang D, Xiao CX, Su ZH, Huang MW, Qin M, Wu WJ, Jia WW, Zhu YZ, Hu JF, Liu XH. (-)-7(S)-hydroxymatairesinol protects against tumor necrosis factor-α-mediated inflammation response in endothelial cells by blocking the MAPK/NF-κB and activating Nrf2/HO-1. Phytomedicine. 2017 Aug 15;32:15-23. doi: 10.1016/j.phymed.2017.04.005.

21. Samson K. LEE011 CDK Inhibitor Showing Early Promise in Drug-Resistant Cancers. Oncology Times. 2014;36(3):39-40. doi: 10.1097/01.COT.0000444043.33304.c1.

22. Liang W, Wu X, Fang W, et al. Network meta-analysis of erlotinib, gefitinib, afatinib and icotinib in patients with advanced non-small-cell lung cancer harboring EGFR mutations. PLoS One. 2014 Feb 12;9(2):e85245. doi: 10.1371/journal.pone.0085245.

23. Lamming DW, Ye L, Sabatini DM, Baur JA. Rapalogs and mTOR inhibitors as anti-aging therapeutics. J Clin Invest. 2013 Mar;123(3):980-9. doi: 10.1172/JCI64099. PMID: 23454761.

24. Rogowski M, Gollahon L, Chellini G, Assadi-Porter FM. Uptake of 3-iodothyronamine hormone analogs inhibits the growth and viability of cancer cells. FEBS Open Bio. 2017 Mar 6;7(4):587-601. doi: 10.1002/2211-5463.12205. Erratum in: FEBS Open Bio. 2017 May 22;7(6):887.

25. Aouad P, Saikali M, Abdel-Samad R, et al. Antitumor activities of the synthetic retinoid ST1926 in two-dimensional and three-dimensional human breast cancer models. Anticancer Drugs. 2017 Aug;28(7):757-770. doi: 10.1097/CAD.0000000000000511.

26. Saarinen NM, Huovinen R, Wärri A, et al. Uptake and metabolism of hydroxymatairesinol in relation to its anticarcinogenicity in DMBA-induced rat mammary carcinoma model. Nutr Cancer. 2001;41(1-2):82-90. doi: 10.1080/01635581.2001.9680616.

27. Miura D, Saarinen NM, Miura Y, et al. Hydroxymatairesinol and its mammalian metabolite enterolactone reduce the growth and metastasis of subcutaneous AH109A hepatomas in rats. Nutr Cancer. 2007;58(1):49-59. doi: 10.1080/01635580701308133.

28. Bylund A, Saarinen N, Zhang JX, et al. Anticancer effects of a plant lignan 7-hydroxymatairesinol on a prostate cancer model in vivo. Exp Biol Med (Maywood). 2005 Mar;230(3):217-23. doi: 10.1177/153537020523000308.

29. Katsuda S, Yoshida M, Saarinen N, et al. Chemopreventive effects of hydroxymatairesinol on uterine carcinogenesis in Donryu rats. Exp Biol Med (Maywood). 2004 May;229(5):417-24. doi: 10.1177/153537020422900510.

30. Oikarinen SI, Pajari A, Mutanen M. Chemopreventive activity of crude hydroxsymatairesinol (HMR) extract in Apc(Min) mice. Cancer Lett. 2000 Dec 20;161(2):253-8. doi: 10.1016/s0304-3835(00)00662-5.

31. Рубашкина А.Н., Лапочкина Н.П., Торшин И.Ю., Громова О.А. Роль 7-гидроксиматаирезинола в модуляции метаболизма эстрогенов и терапии мастопатии. Гинекология. 2020;22(4):43-48.

32. Kangas L, Saarinen N, Mutanen M, et al. Antioxidant and antitumor effects of hydroxymatairesinol (HM-3000, HMR), a lignan isolated from the knots of spruce. Eur J Cancer Prev. 2002 Aug;11 Suppl 2:S48-57.

33. Britschgi A, Duss S, Kim S, et al. The Hippo kinases LATS1 and 2 control human breast cell fate via crosstalk with ERα. Nature. 2017 Jan 26;541(7638):541-545. doi: 10.1038/nature20829.

34. Lee YF, Young WJ, Lin WJ, Shyr CR, Chang C. Differential regulation of direct repeat 3 vitamin D3 and direct repeat 4 thyroid hormone signaling pathways by the human TR4 orphan receptor. J Biol Chem. 1999 Jun 4;274(23):16198-205. doi: 10.1074/jbc.274.23.16198.

35. van Agthoven T, van Agthoven TL, Dekker A, et al. Identification of BCAR3 by a random search for genes involved in antiestrogen resistance of human breast cancer cells. EMBO J. 1998 May 15;17(10):2799-808. doi: 10.1093/emboj/17.10.2799.