Анализ соответствия оригинальных соединений ряда бис-арилазаазлканов расчётным фармакофорным моделям биароматических лигандов биомишеней кардиопротекторных средств

В работе отобраны восемь важнейших биомишеней биароматических кардиопротекторных средств: кальциевый Cav1.2-канал, натриевый Nav1.5- канал, калиевые hERG-канал и Kv1.5-канал, HCN-канал, β1-адренорецептор, рианодиновый RyR2-рецептор и σ1-рецептор. Для каждой из них был проведён сбор баз данных биароматических лигандов, на основании которых в программе Phase Schrödinger осуществлён расчёт их фармакофорных моделей. С использованием функции PhaseScore проведён анализ соответствия ранее синтезированных и исследованных нами бис-арилазаазлканов расчётным фармакофорным моделям. Установлено, что подавляющее большинство молекул имеет соответствие всем моделям более 50 %, что свидетельствует о высокой вероятности вовлечённости этих биомишеней в возможные кардиопротекторные эффекты бис-арилазаазлканов, а также подтверждает гипотезу о мультитаргетности веществ такого строения.

1. Zhou J, Jiang X, He S, et al. Rational Design of Multitarget-Directed Ligands: Strategies and Emerging Paradigms. J Med Chem. 2019;62(20):8881-8914. doi: 10.1021/ACS.JMEDCHEM.9B00017.

2. Мокров Г.В. Кардиопротекторные средства с биароматической структурой. Часть 2. Блокаторы HCN-каналов. Фармакокинетика и Фармакодинамика. 2022;(2):03-10.

3. Мокров Г.В. Кардиопротекторные средства с биароматической структурой. Часть 1. Блокаторы кальциевых каналов. Фармакокинетика и Фармакодинамика. 2021;(4):3-17.

4. Мокров Г.В. Кардиопротекторные средства с биароматической структурой. Часть 3. Блокаторы натриевых каналов. Фармакокинетика и Фармакодинамика. 2022;(3):3-9.

5. Мокров Г.В. Кардиопротекторные средства с биароматической структурой. Часть 4. Блокаторы и модуляторы калиевых hERG-каналов. Фармакокинетика и Фармакодинамика. 2022;(4):3-19.

6. Мокров Г.В. Кардиопротекторные средства с биароматической структурой. Часть 5. Блокаторы калиевых каналов Kv1.5. Фармакокинетика и Фармакодинамика. 2023;(2):3-13.

7. Мокров Г.В. Кардиопротекторные средства с биароматической структурой. Часть 6. Бета-блокаторы. Фармакокинетика и Фармакодинамика. 2023;3:3-11.

8. Mokrov GV. Linked biaromatic compounds as cardioprotective agents. Arch Pharm (Weinheim). 2022 Apr;355(4):e2100428. doi: 10.1002/ardp.202100428.

9. Mokrov GV. Multitargeting in cardioprotection: An example of biaromatic compounds. Arch Pharm (Weinheim). 2023;356(9):e2300196. doi: 10.1002/ARDP.202300196.

10. Melgari D, Brack KE, Zhang C, et al. hERG potassium channel blockade by the HCN channel inhibitor bradycardic agent ivabradine. J Am Heart Assoc. 2015;4(4):e001813. doi:10.1161/JAHA.115.001813.

11. Accessdata.fda.gov. PHARMACOLOGY REVIEW. Ivabradine. Published 2014. Accessed December 30, 2022. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2015/206143Orig1s000PharmR.pdf

12. Ratte A, Wiedmann F, Kraft M, et al. Antiarrhythmic Properties of Ranolazine: Inhibition of Atrial Fibrillation Associated TASK-1 Potassium Channels. Front Pharmacol. 2019;10:1367. doi: 10.3389/FPHAR.2019.01367.

13. Wiśniowska B, Mendyk A, Fijorek K, et al. Predictive model for L-type channel inhibition: multichannel block in QT prolongation risk assessment. J Appl Toxicol. 2012;32(10):858-866. doi: 10.1002/JAT.2784.

14. Orvos P, Kohajda Z, Szlovák J, et al. Evaluation of Possible Proarrhythmic Potency: Comparison of the Effect of Dofetilide, Cisapride, Sotalol, Terfenadine, and Verapamil on hERG and Native IKr Currents and on Cardiac Action Potential. Toxicol Sci. 2019;168(2):365-380. doi: 10.1093/TOXSCI/KFY299.

15. Johannesen L, Vicente J, Mason JW, et al. Differentiating drug-induced multichannel block on the electrocardiogram: Randomized study of dofetilide, quinidine, ranolazine, and verapamil. Clin Pharmacol Ther. 2014;96(5):549. doi: 10.1038/clpt.2014.155.

16. Glusa E, Bevan J, Heptinstall S. Verapamil is a potent inhibitor of 5-HT-induced platelet aggregation. Thromb Res. 1989;55(2):239. doi: 10.1016/0049-3848(89)90441-6.

17. Schrödinger Release 2024-1: Phase, Schrödinger, LLC, New York, NY, 2024.

18. Мокров Г.В., Лихошерстов А.М., Барчуков В.В., и др. Синтез и кардиотропная активность линейных метоксифенилтриазаалканов. Химико-фармацевтический журнал. 2019;53(6):16-23.

19. Мокров Г.В., Лихошерстов А.М., Пантилеев А.С., и др. Влияние строения ароматических групп алкоксифенилтриазаалканов на их кардиотропную активность. Химико-фармацевтический журнал. 2020;54(4):3-9.

20. Мокров Г.В., Лихошерстов А.М., Барчукова Е.И., и др. Синтез и кардиотропная активность бис-(2,3,4-триметоксибензил)алкандиаминов. Химико-фармацевтический журнал. 2021;55(4):19-24.

21. Мокров Г.В., Воробьева Т.Ю., Бирюкова В.Е., и др. Синтез и кардиотропная активность N,N` диарилпропан-1,3-диаминов. Химико-фармацевтический журнал. 2023;57(7):7-12.

22. Мокров Г.В., Лихошерстов А.М., Барчуков В.В., и др. Синтез и кардиотропная активность 1-(метоксибензил)-4-[2-((метоксибензил)-амино)этил]пиперазинов. Химико-фармацевтический журнал. 2019;53(9):9-14.

23. Мокров Г.В., Лихошерстов А.М., Барчуков В.В., и др. Синтез и кардиотропная активность циклических метоксифенилтриазаалканов. Химико-фармацевтический журнал. 2019;53(7):7-12.

24. Мокров Г.В., Воробьева Т.Ю., Бирюкова В.Е., и др. Изучение влияния строения центрального атома бис (2,3,4-триметоксифенил) азаалканов на их кардиотропную активность. Химико-фармацевтический журнал. 2023;57(9):3-9.

25. Szentandrassy N, Nagy D, Hegyi B, et al. Class IV Antiarrhythmic Agents: New Compounds Using an Old Strategy. Curr Pharm Des. 2015;21(8):977-1010. doi: 10.2174/1381612820666141029105910.

26. Godfraind T. Discovery and Development of Calcium Channel Blockers. Front Pharmacol. 2017 May 29;8:286. doi: 10.3389/FPHAR.2017.00286.

27. Njegic A, Wilson C, Cartwright EJ. Targeting Ca2 + Handling Proteins for the Treatment of Heart Failure and Arrhythmias. Front Physiol. 2020;11:1068. doi: 10.3389/FPHYS.2020.01068.

28. Beyder A, Rae JL, Bernard C, et al. Mechanosensitivity of Nav1.5, a voltage-sensitive sodium channel. J Physiol. 2010;588(24):4969-4985. doi:10.1113/JPHYSIOL.2010.199034.

29. Remme CA, Verkerk AO, Hoogaars WMH, et al. The cardiac sodium channel displays differential distribution in the conduction system and transmural heterogeneity in the murine ventricular myocardium. Basic Res Cardiol. 2009;104(5):511-522. doi: 10.1007/S00395-009-0012-8/FIGURES/6.

30. Vandenberg JI, Perry MD, Perrin MJ, et al. hERG K+ Channels: Structure, Function, and Clinical Significance. Physiol Rev. 2012;92(3):1393-1478. doi: 10.1152/PHYSREV.00036.2011.

31. Butler A, Helliwell MV, Zhang Y, et al. An Update on the Structure of hERG. Front Pharmacol. 2020 Jan 24;10:1572. doi: 10.3389/fphar.2019.01572.

32. Wang Z, Fermini B, Nattel S. Sustained depolarization-induced outward current in human atrial myocytes. Evidence for a novel delayed rectifier K+ current similar to Kv1.5 cloned channel currents. Circ Res. 1993 Dec;73(6):1061-76. doi: 10.1161/01.res.73.6.1061.

33. Feng J, Wible B, Li GR, et al. Antisense oligodeoxynucleotides directed against Kv1.5 mRNA specifically inhibit ultrarapid delayed rectifier K+ current in cultured adult human atrial myocytes. Circ Res. 1997 Apr;80(4):572-9. doi: 10.1161/01.res.80.4.572.

34. Nattel S, Yue L, Wang Z. Cardiac ultrarapid delayed rectifiers: a novel potassium current family of functional similarity and molecular diversity. Cell Physiol Biochem. 1999;9(4-5):217-26. doi: 10.1159/000016318.

35. V Vos MA. Atrial-specific drugs: the way to treat atrial fibrillation? J Cardiovasc Electrophysiol. 2004 Dec;15(12):1451-2. doi: 10.1046/j.1540-8167.2004.04569.x.

36. Roubille F, Tardif JC. New Therapeutic Targets in Cardiology. Circulation. 2013;127(19):1986-1996. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.112.000145.

37. Novella Romanelli M, Sartiani L, Masi A, et al. HCN Channels Modulators: The Need for Selectivity. Curr Top Med Chem. 2016;16(16):1764-91. doi: 10.2174/1568026616999160315130832.

38. Fisker FY, Grimm D, Wehland M. Third-Generation Beta-Adrenoceptor Antagonists in the Treatment of Hypertension and Heart Failure. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2015;117(1):5-14. doi: 10.1111/BCPT.12396.

39. Velmurugan BK, Baskaran R, Huang CY. Detailed insight on β-adrenoceptors as therapeutic targets. Biomed Pharmacother. 2019;117:109039. doi: 10.1016/J.BIOPHA.2019.109039.

40. Bers DM. Cardiac excitation-contraction coupling. Nature. 2002;415(6868):198-205. doi: 10.1038/415198a.

41. Van Der Werf C, Kannankeril PJ, Sacher F, et al. Flecainide therapy reduces exercise-induced ventricular arrhythmias in patients with catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia. J Am Coll Cardiol. 2011;57(22):2244-2254. doi: 10.1016/J.JACC.2011.01.026.

42. Munguia-Galaviz FJ, Miranda-Diaz AG, Cardenas-Sosa MA, Echavarria R. Sigma-1 Receptor Signaling: In Search of New Therapeutic Alternatives for Cardiovascular and Renal Diseases. Int J Mol Sci. 2023;24(3):1997. doi: 10.3390/IJMS24031997.

43. Lewis R, Li J, McCormick PJ, L-H Huang C, Jeevaratnam K. Is the sigma-1 receptor a potential pharmacological target for cardiac pathologies? A systematic review. Int J Cardiol Heart Vasc. 2019 Dec 28;26:100449. doi: 10.1016/j.ijcha.2019.100449. Erratum in: Int J Cardiol Heart Vasc. 2020 Dec 19;32:100700.

44. Цорин И.Б., Теплов И.Ю., Зинченко В.П., и др. Механизмы антиаритмического действия соединения АЛМ-802. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2022;174(8):179-183.

45. Кожевникова Л.М., Барчуков В.В., Семенова Н.П., и др. Изучение молекулярных механизмов, лежащих в основе кардиопротективного действия соединения АЛМ-802. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2020;179(9):301-305.

46. Крыжановский С.А., Зинченко В.П., Цорин И.Б., и др. К механизму антиаритмического действия соединения АЛМ-802: роль рианодиновых рецепторов. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2022;174(12):705-709.