Оценка влияния демографических и антропометрических показателей на вариабельность фармакокинетических параметров

Актуальность. Планирование дизайна клинических исследований биоэквивалентности воспроизведённых высоковариабельных лекарственных средств требует нестандартных подходов – использование репликативного (повторного) или адаптивного дизайна при планировании исследования. Однако оба подхода влекут за собой увеличение организационных, временных и финансовых затрат, в связи с чем становится актуальным поиск способов предварительного отбора добровольцев c более низким исходным уровнем вариабельности фармакокинетических параметров для возможного сокращения числа субъектов исследования.

Цель. Определение потенциальных субъектов клинического исследования c низким исходным уровнем вариабельности фармакокинетических параметров с использованием методов оценки исходных гендерно-возрастных, антропометрических и клинико-лабораторных показателей.

Материалы и методы. Для анализа были использованы данные клинических исследований биоэквивалентности лекарственных средств (МНН: валганцикловир, карэбастин и ралтегравир) с различным уровнем вариабельности, проведённые в период 2020–2022 гг. на территории Российской Федерации. Для решения поставленной цели была разработана модель группировки фармакокинетических параметров (ФКП) при известных демографических и клинико-лабораторных показателях с использованием дискриминантного анализа. Дискриминацию проводили между двумя подгруппами – оптимальной фармакокинетики (ОФ) и вариабельной фармакокинетики (ВФ). Математико-статистический анализ результатов осуществляли с помощью Microsoft Excel 2013 и Statistica 10.0.

Результаты. В ходе исследования за основу были приняты показатели вариабельности максимальной концентрации препарата в плазме (C_max),

включая его логарифмические значения. Уровни внутрииндивидуальной вариабельности (CV_intra), являющиеся основной характеристикой вариабельности препарата, в группе ОФ были в несколько раз ниже в сравнении с ВФ для всех изучаемых препаратов, но для высоковариабельного препарата ралтегравир различались почти в 10 раз.

Заключение. Таким образом, было показано, что использование только традиционных гендерно-возрастных и антропометрических показателей не позволяет получить разделение групп ОФ и ВФ для анализируемых препаратов с высокой вариабельностью ФКП.

1. Shah VP, Yacobi A, Barr WH, et al. Evaluation of orally administered highly variable drugs and drug formulations. Pharm Res. 1996 Nov;13(11):1590-4. doi: 10.1023/a:1016468018478. PMID: 8956322.

2. Davit BM, Conner DP, Fabian-Fritsch B, et al. Highly variable drugs: observations from bioequivalence data submitted to the FDA for new generic drug applications. AAPS J. 2008;10(1):148-56. doi: 10.1208/s12248-008-9015-x.

3. Forkman FJ. Coefficients of Variation – an Approximate F-Test. Licentiate thesis. 2005. 63 p.

4. Общий дискриминантный анализ [интернет]. Интеллектуальный Портал Знаний. [доступ 19.10.2023]. Доступ по ссылке: http://statistica.ru/textbook/obshchiy-diskriminantnyy-analiz/

5. Мирошниченко И.И. Основы фармакокинетики. — М.: ГЭОТАР-МЕД; 2002. 192 с.

6. Miroshnichenko II. Osnovy farmakokinetiki. Moscow: GEHOTAR-MED; 2002. (In Russ.)

7. Zhang Y, Huo M, Zhou J, Xie S. PKSolver: An add-in program for pharmacokinetic and pharmacodynamic data analysis in Microsoft Excel. Comput Methods Programs Biomed. 2010 Sep;99(3):306-14. doi: 10.1016/j.cmpb.2010.01.007.