Изучение мнемотропной и антидепрессантоподобной активности низкомолекулярного миметика фактора роста нервов дипептида ГК-2 в условиях экспериментального ишемического инсульта у крыс

Актуальность. Фактор роста нервов (nerve growth factor, NGF), обладающий нейропротекторными и нейрорегенеративными свойствами, перспективен для разработки на его основе препаратов для лечения постинсультного состояния. ФГБНУ «ФИЦ оригинальных и перспективных биомедицинских и фармацевтических технологий» был сконструирован и синтезирован димерный дипептидный миметик NGF, получивший лабораторный шифр ГК-2, который в условиях экспериментальной церебральной ишемии выраженно снижал объём инфаркта мозга и стимулировал нейро- и синаптогенез.

Цель. Целью настоящего исследования стало изучение действия ГК-2 в отношении экспериментальной постинсультной деменции и депрессии.

Методы. Ишемический инсульт моделировали с помощью окклюзии средней мозговой артерии (ОСМА) на крысах Wistar. ГК-2 вводили в дозе 0,5 мг/кг, внутрибрюшинно, в течение 21 дня после ОСМА. Через 30–40 дней после ОСМА кратковременную и долговременную память животных оценивали в тесте распознавания нового объекта, депрессивноподобное состояние – в тесте вынужденного плавания и тесте предпочтения раствора сахара.

Результаты. У животных группы «ОСМА» по сравнению с ложнооперированными животными была статистически значимо ухудшена (на 80 %) кратковременная и долговременная память, а также наблюдались поведенческие признаки депрессивноподобного состояния (увеличение времени иммобильности на 50 % и снижение предпочтения раствора сахара на 30 %). Дипептид ГК-2 полностью предотвращал развитие всех этих нарушений.

Заключение. Таким образом, дипептидный миметик NGF ГК-2 противодействует развитию когнитивных и психоэмоциональных нарушений в условиях экспериментального инсульта.

1. Cao JY, Lin Y, Han YF, et al. Expression of nerve growth factor carried by pseudotyped lentivirus improves neuron survival and cognitive functional recovery of post-ischemia in rats. CNS Neurosci Ther. 2018;24(6):508-518. doi: 10.1111/cns.12818.

2. Guan J, Tong W, Ding W, et al. Neuronal regeneration and protection by collagen-binding BDNF in the rat middle cerebral artery occlusion model. Biomaterials. 2012;33(5):1386-1395. doi: 10.1016/j.biomaterials.2011.10.073.

3. Zhu W, Cheng S, Xu G, et al. Intranasal nerve growth factor enhances striatal neurogenesis in adult rats with focal cerebral ischemia. Drug Deliv. 2011;18(5):338-343. doi: 10.3109/10717544.2011.557785.

4. El Ouaamari Y, Van den Bos J, Willekens B, et al. Neurotrophic Factors as Regenerative Therapy for Neurodegenerative Diseases: Current Status, Challenges and Future Perspectives. Int J Mol Sci. 2023 Feb 15;24(4):3866. doi: 10.3390/ijms24043866.

5. Антипова Т.А., Гудашева Т.А., Середенин С.Б. Исследование in vitro нейропротективных свойств нового оригинального миметика фактора роста нервов ГК-2. Бюлл. эксп. биол. мед. 2010;150(11):537-540.

6. Gudasheva TA, Povarnina PY, Antipova TA, et al. Dimeric dipeptide mimetics of the nerve growth factor Loop 4 and Loop 1 activate TRKA with different patterns of intracellular signal transduction. J Biomed Sci. 2015;22:106. doi: 10.1186/s12929-015-0198-z.

7. Антипова Т.А., Деев И.Е., Гудашева Т.А. и др. Доказательство селективности взаимодействия дипептидного миметика фактора роста нервов ГК-2 с TrkA-рецептором с использованием нокаутных по генам trka и trkb клеток линии HT-22. Химико-фармацевтический журнал. 2022;56(12):18-22.

8. Середенин С.Б., Романова Г.А., Гудашева Т.А. и др. Нейропротективное и антиамнестическое действие дипептидного миметика фактора роста нервов ГК-2 при экспериментальном ишемическом инфаркте коры головного мозга. Бюлл. эксп. биол. мед. 2010;150(10):406-409.

9. Поварнина П.Ю., Гудашева Т.А., Воронцова О.Н. и др. Нейропротекторные эффекты димерного дипептидного миметика фактора роста нервов ГК-2 на модели двусторонней необратимой перевязки сонных артерий у крыс. Экспериментальная и Клиническая Фармакология. 2012;75(9):15-20.

10. Заржецкий Ю.В., Аврущенко М.Ш., Мороз В.В., и др. Эффективность миметика фактора роста нервов ГК-2 для предупреждения постреанимационных изменений мозга. Бюлл. эксп. биол. мед. 2015;159(4):442-445.

11. Середенин С.Б., Поварнина П.Ю., Гудашева Т.А. Экспериментальная оценка терапевтического окна нейропротективной активности препарата ГК-2, низкомолекулярного миметика фактора роста нервов. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2018;118(7):49-53.

12. Гудашева Т.А., Поварнина П.Ю., Волкова А.А. и др. Дипептидный миметик фактора роста нервов стимулирует нейрогенез и синаптогенез в гиппокампе и стриатуме взрослых крыс с фокальной церебральной ишемией. Acta Naturae. 2019;11(3):37-43.

13. Ayerbe L, Ayis S, Wolfe CD, Rudd AG. Natural history, predictors and outcomes of depression after stroke: systematic review and meta-analysis. Br J Psychiatry. 2013;202(1):14-21. doi: 10.1192/bjp.bp.111.107664.

14. Pendlebury ST, Rothwell PM. Prevalence, incidence, and factors associated with pre-stroke and post-stroke dementia: a systematic review and meta-analysis. Lancet Neurol. 2009;8(11):1006-1018. doi: 10.1016/S1474-4422(09)70236-4.

15. Сазонова Н.М., Тарасюк А.В., Курилов Д.В. и др. Синтез димерного дипептидного миметика фактора роста нервов ГК-2, потенциального нейропротективного препарата. Химико-фармацевтический журнал. 2015;49(7):10-19.

16. Longa EZ, Weinstein PR, Carlson S, Cummins R. Reversible middle cerebral artery occlusion without craniectomy in rats. Stroke. 1989;20(1):84-91. doi: 10.1161/01.str.20.1.84.

17. Середенин С.Б., Гудашева Т.А. Создание фармакологически активной малой молекулы, обладающей свойствами фактора роста нервов. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2015;115(6):63-70.

18. Li W, Huang R, Shetty RA, et al. Transient focal cerebral ischemia induces long-term cognitive function deficit in an experimental ischemic stroke model. Neurobiol Dis. 2013;59:18-25. doi: 10.1016/j.nbd.2013.06.014.

19. Kuts R, Melamed I, Shiyntum HN, et al. A Middle Cerebral Artery Occlusion Technique for Inducing Post-stroke Depression in Rats. J Vis Exp. 2019 May 22;(147). doi: 10.3791/58875.

20. Ifergane G, Boyko M, Frank D, et al. Biological and Behavioral Patterns of Post-Stroke Depression in Rats. Can J Neurol Sci. 2018;45(4):451-461. doi: 10.1017/cjn.2017.302.

21. Ennaceur A, Delacour J. A new one-trial test for neurobiological studies of memory in rats. 1: Behavioral data. Behav Brain Res. 1988;31(1):47-59. doi: 10.1016/0166-4328(88)90157-x.

22. Beldjoud H, Barsegyan A, Roozendaal B. Noradrenergic activation of the basolateral amygdala enhances object recognition memory and induces chromatin remodeling in the insular cortex. Front Behav Neurosci. 2015;9:108. doi: 10.3389/fnbeh.2015.00108.

23. Henry BL, Minassian A, Young JW, et al. Cross-species assessments of motor and exploratory behavior related to bipolar disorder. Neurosci Biobehav Rev. 2010;34(8):1296-1306. doi: 10.1016/j.neubiorev.2010.04.002.

24. Porsolt RD, Anton G, Blavet N, Jalfre M. Behavioural despair in rats: a new model sensitive to antidepressant treatments. Eur J Pharmacol. 1978;47(4):379-391. doi: 10.1016/0014-2999(78)90118-8.

25. Kawai H, Kodaira N, Tanaka C, et al. Time of Administration of Acute or Chronic Doses of Imipramine Affects its Antidepressant Action in Rats. J Circadian Rhythms. 2018;16:5. doi: 10.5334/jcr.156.

26. Scheggi S, De Montis MG, Gambarana C. Making Sense of Rodent Models of Anhedonia. Int J Neuropsychopharmacol. 2018 Nov 1;21(11):1049-1065. doi: 10.1093/ijnp/pyy083.

27. Волкова А.А., Поварнина П.Ю., Никифоров Д.М. и др. Сравнительное изучение мнемотропной активности димерных дипептидных миметиков отдельных петель NGF и BDNF в тесте распознавания нового объекта у крыс. Химико-фармацевтический журн. 2022;56(4):3-6.

28. Mezhlumyan AG, Tallerova AV, Povarnina PY, et al. Antidepressant-like Effects of BDNF and NGF Individual Loop Dipeptide Mimetics Depend on the Signal Transmission Patterns Associated with Trk. Pharmaceuticals (Basel). 2022;15(3):284. doi: 10.3390/ph15030284.

29. Lin Y, Wan JQ, Gao G, et al. Direct hippocampal injection of pseudo lentivirus-delivered nerve growth factor gene rescues the damaged cognitive function after traumatic brain injury in the rat. Biomaterials. 2015;69:148-157. doi: 10.1016/j.biomaterials.2015.08.010.

30. Meng G, Ma X, Li L, et al. Predictors of early-onset post-ischemic stroke depression: a cross-sectional study. BMC Neurol. 2017;17(1):199. doi: 10.1186/s12883-017-0980-5.

31. Шишкина Г.Т., Калинина Т.С., Гуляева Н.В. и др. Изменение экспрессии генов и нейровоспаление в гиппокампе после фокальной ишемии мозга: участие в индукции длительных когнитивных и психоэмоциональных нарушений. Биохимия. 2021; 86(6):805-815. doi: 10.31857/S032097252106004X.

32. Phelps EA. Human emotion and memory: interactions of the amygdala and hippocampal complex. Curr Opin Neurobiol. 2004 Apr;14(2):198-202. doi: 10.1016/j.conb.2004.03.015.

33. Gemmell E, Bosomworth H, Allan L, et al. Hippocampal neuronal atrophy and cognitive function in delayed poststroke and aging-related dementias. Stroke. 2012 Mar;43(3):808-14. doi: 10.1161/STROKEAHA.111.636498.

34. Kliper E, Bashat DB, Bornstein NM, et al. Cognitive decline after stroke: relation to inflammatory biomarkers and hippocampal volume. Stroke. 2013;44(5):1433-1435. DOI:10.1161/STROKEAHA.111.000536.

35. Cobb JA, Simpson J, Mahajan GJ, et al. Hippocampal volume and total cell numbers in major depressive disorder. J Psychiatr Res. 2013;47(3):299-306. doi: 10.1016/j.jpsychires.2012.10.020.

36. Odaka H, Adachi N, Numakawa T. Impact of glucocorticoid on neurogenesis. Neural Regen Res. 2017;12(7):1028-1035. doi: 10.4103/1673-5374.211174.

37. Monje ML, Toda H, Palmer TD. Inflammatory blockade restores adult hippocampal neurogenesis. Science. 2003;302(5651):1760-1765. doi: 10.1126/science.1088417.

38. Vasic V, Schmidt MHH. Resilience and Vulnerability to Pain and Inflammation in the Hippocampus. Int J Mol Sci. 2017;18(4):739. doi: 10.3390/ijms18040739.

39. Anacker C, Hen R. Adult hippocampal neurogenesis and cognitive flexibility — linking memory and mood. Nat Rev Neurosci. 2017;18(6):335-346. doi: 10.1038/nrn.2017.45.

40. Frielingsdorf H, Simpson DR, Thal LJ, Pizzo DP. Nerve growth factor promotes survival of new neurons in the adult hippocampus. Neurobiol Dis. 2007;26(1):47-55. doi: 10.1016/j.nbd.2006.11.015.

41. Conner JM, Franks KM, Titterness AK, et al. NGF is essential for hippocampal plasticity and learning. J Neurosci. 2009;29(35):10883-10889. doi: 10.1523/JNEUROSCI.2594-09.2009.

42. Tirassa P. The nerve growth factor administrated as eye drops activates mature and precursor cells in subventricular zone of adult rats. Arch Ital Biol. 2011;149(2):205-213. doi: 10.4449/aib.v149i1.1359.

43. Patz S, Wahle P. Neurotrophins induce short-term and long-term changes of cortical neurotrophin expression. Eur J Neurosci. 2004;20(3):701-708. doi: 10.1111/j.1460-9568.2004.03519.x.

44. Eriksdotter Jönhagen M, Nordberg A, Amberla K, et al. Intracerebroventricular infusion of nerve growth factor in three patients with Alzheimer's disease. Dement Geriatr Cogn Disord. 1998 Sep-Oct;9(5):246-57. doi: 10.1159/000017069.

45. Taglialatela G, Foreman PJ, Perez-Polo JR. Effect of a long-term nerve growth factor treatment on body weight, blood pressure, and serum corticosterone in rats. Int J Dev Neurosci. 1997;15(6):703-710. doi: 10.1016/s0736-5748(97)00032-4.