Разработка оптимальной схемы синтеза дипептидного лиганда TSPO, амида N-фенилпропионил-L-триптофанил-L-лейцина (ГД-102), потенциального анксиолитика
https://doi.org/10.37489/2587-7836-2023-4-83-94
Аннотация
Ранее в НИИ фармакологии имени В.В. Закусова был сконструирован и синтезирован дипептидный лиганд TSPO, соединение амид N-фенилпропионил-L-триптофанил-L-лейцина (лабораторный шифр ГД-102), для которого выявлена анксиолитическая активность в дозах 0,01–1,0 мг/кг внутрибрюшинно (в/б) у мышей. Дипептид ГД-102 также обладал антидепрессивной активностью в дозах 0,01 и 0,05 мг/кг в/б у мышей BALB/c в тесте вынужденного плавания по Порсолту. Лигандные свойства дипептида ГД-102 к TSPO были подтверждены методом фармакологического ингибиторного анализа и методом молекулярного докинга. Данная работа посвящена разработке оптимальной схемы синтеза дипептида ГД-102. Опробованы 3 метода: 1 метод — активированных сукцинимидных эфиров, 2 метод — активированных пентафторфениловых эфиров и 3 — имидазолидный метод. Проведено сравнение этих трёх схем синтеза по выходу и оптической чистоте конечного продукта. Показано, что оптимальной схемой синтеза является первая — с использованием сукцинимидных эфиров.
Об авторе
О. А. Деева
ФГБНУ «ФИЦ оригинальных и перспективных биомедицинских и фармацевтических технологий»
Россия
Россия
Деева Ольга Алексеевна - н. с. лаборатории пептидных биорегуляторов отдела химии лекарственных средств
Москва
Список литературы
1. Gudasheva TA, Deeva OA, Mokrov GV, et al. Design, Synthesis and Anxiolytic Activity Evaluation of N-Acyltryptophanyl- Containing Dipeptides, Potential TSPO Ligands. Med Chem. 2019;15(4):383–399. DOI: 10.2174/1573406415666181119164846.
2. Деева О.А., Пантилеев А.С., Рыбина И.В. и др. Новый дипеп- тидный лиганд TSPO. Доклады академии наук. 2018;484(2):228–232. Deeva OA, Pantileev AS, Rybina IV, et al. A novel dipeptide ligand of TSPO. Dokl Biochem Biophys. 2019;484(1):17–20. (In Russ.). DOI: 10.1134/S1607672919010046.
3. Гудашева Т.А. Теоретические основы и технологии создания дипептидных лекарств. Известия Академии наук. Серия химическая. 2015;64(9):2012–2021. Gudasheva TA. Theoretical grounds and technologies for dipeptide drug development. Izvestiya Akademii nauk. Seriya khimicheskaya. 2015;64(9):2012–2021. (In Russ.). DOI: 10.1007/s11172-015-1112-2.
4. Gudasheva TA, Ostrovskaya RU, Seredenin SB. Novel Technologies for Dipeptide Drugs Design and their Implantation. Curr Pharm Des. 2018;24(26):3020–3027. DOI: 10.2174/1381612824666181008105641.
5. Zivkovic B, Morel E, Joly D, et al. Pharmacological and behavioral profile of alpidem as an anxiolytic. Pharmacopsychiatry. 1990 May;23 Suppl 3: 108–113. DOI: 10.1055/s-2007-1014545.
6. Gudasheva TA, Deeva OA, Pantileev AS, et al. The New Dipeptide TSPO Ligands: Design, Synthesis and Structure-Anxiolytic Activity Relationship. Molecules. 2020 Nov 4;25(21):5132. DOI: 10.3390/molecules25215132.
7. Химический синтез пептидов / Гершкович А.А., Кибирев В.К.; Отв. ред. Серебряный С. Б.; АН Украины. Ин-т биоорган, химии и нефтехимии. Киев : Наук, думка, 1992. 360 с. Himicheskij sintez peptidov. Gershkovich AA, Kibirev VK; Ed. Silver SB.; AN Ukrainy. In-t bioorgan, himii i neftekhimii. Kiev. Nauk, dumka. 1992. (UKR.).
8. Anderson GW, Zimmerman JE, Callahan FM. (1963). N-Hydroxysuccinimide Esters in Peptide Synthesis. Journal of the American Chemical Society. 1963;85(19):3039–3039. DOI: 10.1021/ja00902a047.
9. Kisfaludy L, Roberts JE, Johnson RH, et al. Synthesis of N-carbobenzoxyamino acid and peptide pentafluorophenyl esters as intermediates in peptide synthesis. J Org Chem. 1970 Oct;35(10):3563–3565. DOI: 10.1021/jo00835a086.
10. Anderson GW, Paul R. N,N'-Carbonyldiimidazole, a new reagent for peptide synthesis. J Am Chem Soc. 1958;80:4423–4431. DOI: 10.1021/ja01549a078.
11. Anderson GW, Paul R. N,N'-Carbonyldiimidazole, a new peptide forming reagent. J Am Chem Soc. 1960;82:4596–4603. DOI: abs/10.1021/ja01502a038.
12. Позднев В.Ф. Применение Ди-трет-бутилпирокарбоната для получения N-трет-бутилоксикарбонильных производных аминокислот. Химия природных соединений. 1974;6:764–767. Pozdnev VF. Primenenie Di-tret-butilpirokarbonata dlya polucheniya N-tret-butiloksikarbonil'nyh proizvodnyh aminokislot. Himiya prirodnyh soedinenij. 1974;6:764–767. (In Russ.).
13. Bergmann M, Zervas L. Über ein allgemeines verfahren der peptid-synthese. Ber chem. 1932;65(7):1192–1201 (In German). DOI: 10.1002/cber.19320650722.
14. МакОми Дж. Защитные группы в органической химии. М.: Издательство «Мир», 1973. McOmie JFW. Protective groups in organic chemistry. Plenum Press. London and New York, 1973.
Рецензия
Для цитирования:
Деева О.А. Разработка оптимальной схемы синтеза дипептидного лиганда TSPO, амида N-фенилпропионил-L-триптофанил-L-лейцина (ГД-102), потенциального анксиолитика. Фармакокинетика и Фармакодинамика. 2023;(4):83-94. https://doi.org/10.37489/2587-7836-2023-4-83-94
For citation:
Deeva O.A. Development of the optimal scheme for the synthesis of the dipeptide TSPO ligand, N-phenylpropionyl-L-tryptophanyl-L-leucine amide (GD-102), a potential anxiolytic drug. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics. 2023;(4):83-94. (In Russ.) https://doi.org/10.37489/2587-7836-2023-4-83-94
Просмотров:
310
Послать статью по эл. почте 