Pharmacokinetics of dimeric dipeptide mimetic of nerve growth factor GK-2 in rats. Part 2. Kinetics of distribution in organs and tissues

Relevance. To introduce the GK-2 compound into clinical practice, it is necessary to conduct a preclinical study of its pharmacokinetics, in particular, the distribution of the studied drug in organs and tissues. The aim is to study the tissue availability of a new original compound GK-2 in rats after its intraperitoneal administration. Methods. Quantitative determination of GK-2 in blood plasma and organ/tissue homogenates of rats was carried out by high-performance liquid chromatography with mass spectrometric detection. Results. The distribution of GK-2 in organs and tissues with varying degrees of vascularization was studied in rats. It was found that after a single intraperitoneal injection of GK-2 at a dose of 150 mg/kg, the studied compound was recorded in blood plasma for 2 hours, its half-life (t1/2el) was 0.4 hours. In organs and tissues, GK-2 was detected from 1.5 to 2 hours. The tissue availability of GK-2 in the liver — blood plasma system was 18.68; "kidneys — blood plasma" — 1.26; "spleen — blood plasma" — 0.68; "skeletal muscles — blood plasma" — 0.31. For the target organ, the brain, the tissue availability was 0.24. In the brain, the time to reach the maximum concentration of GK-2 (0.77 mcg/g) was 0.34 hours. It was found that GK-2 is excreted more slowly from the brain (t1/2el was 0.75 h) than from other organs and tissues (from 0.31 h for the spleen and up to 0.47 h for the kidneys).

1. Пирадов М.А. Инсульт : пошаговая инструкция / Пирадов М.А., Максимова М.Ю., Танашян М.М. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2019. 272 с. Piradov MA. Insult : Poshagovaya instrukcya. Piradov MA, Maximova MYu, Tanashyan MM. Moscow: GEOTAR-Media. 2019. (In Russ.).

2. Sims SK, Wilken-Resman B, Smith CJ, et al. Brain-Derived Neurotrophic Factor and Nerve Growth Factor Therapeutics for Brain Injury: The Current Translational Challenges in Preclinical and Clinical Research. Neural Plast. 2022 Mar 2;2022:3889300. DOI: 10.1155/2022/3889300.

3. Skaper SD. Peptide mimetics of neurotrophins and their receptors. Curr Pharm Des. 2011;17(25):2704–2718. DOI: 10.2174/138161211797415995.

4. Середенин С.Б., Гудашева Т.А. Патент РФ. 2011. № 2410392. Дипептидные миметики нейротрофинов ngf и bdnf. Доступно по: http://allpatents.ru/patent/2410392.html Ссылка активна на 15.09.2023 Seredenin SB, Gudasheva TA. Patent RF. 2011. № 2410392. Dipeptidnye mimetiki nejrotrofinov ngf i bdnf. (In Russ.). Доступно по: http://allpatents.ru/patent/2410392.html Ссылка активна на 15.09.2023.

5. Gudasheva TA, Povarnina PY, Tarasiuk AV, Seredenin SB. Lowmolecular mimetics of nerve growth factor and brain-derived neurotrophic factor: Design and pharmacological properties. Med Res Rev. 2021 Sep;41(5):2746–2774. DOI: 10.1002/med.21721.

6. Gudasheva TA, Logvinov IO, Nikolaev SV, et al. Dipeptide mimetics of different NGF and BDNF loops activate PLC-γ1. Dokl Biochem Biophys. 2020 Sep;494(1):244–247. DOI: 10.1134/S1607672920050075.

7. Антипова Т.А., Гудашева Т.А., Середенин С.Б. Исследование in vitro нейропротективных свойств нового оригинального миметика фактора роcта нервов ГК-2. Бюлл. эксп. биол. мед. 2010;150(11):537–540. Antipova TA, Gudasheva TA, Seredenin SB. In vitro study of neuroprotective properties of GK-2, a new original nerve growth factor mimetic. Bull Exp Biol Med. 2011;150(5):607–609. (In Russ.).

8. Середенин С.Б. Романова Г.А., Гудашева Т.А. и др. Нейропротективное и антиамнестическое действие дипептидного миметика фактора роста нервов ГК-2 при экспериментальном ишемическом инфаркте коры головного мозга. Бюлл. эксп. биол. мед. 2010;150(10):406– 409. DOI: 10.1007/s10517-011-1161-y. Seredenin SB, Romanova GA, Gudasheva TA, et al. Neuroprotective and antiamnestic effect of nerve growth factor dipeptide mimetic GK-2 in experimental ischemic infarction of brain cortex. Bull Exp Biol Med. 2011 Feb;150(4):432–435. (In Russ.). DOI: 10.1007/s10517-011-1161-y.

9. Поварнина П.Ю. Гудашева Т.А., Воронцова О.Н., и др. Нейропротекторные эффекты димерного дипептидного миметика фактора роста нервов ГК-2 на модели двусторонней необратимой перевязки сонных артерий у крыс. Экспер. и клин. фармакол. 2012;75(9):15–20. DOI: 10.30906/0869-2092-2012-75-9-15-20. Povarnina PYu, Gudasheva TA, Vorontsova ON, et al. Neuroprotective effects of a dipeptide mimetic on the GK-2 nerve growth factor in model of permanent common carotid artery occlusion in rats. Exper Clin Pharmacol. 2012;75(9):15–20. (In Russ.). doi: 10.30906/0869-2092-2012-75-9-15-20.

10. Заржецкий Ю.В., Аврущенко М.Ш., Мороз В.В., и др. Эффективность миметика фактора роста нервов ГК-2 для предупреждения постреанимационных изменений мозга. Бюлл. эксп. биол. мед. 2015;159(4):442–445. DOI: 10.1007/s10517-015-2989-3. Zarzhetskiy YuV, Avruschenko MSh. Moroz VV, et al. Effectiveness of GK-2, a Nerve Growth Factor Mimetic, in Preventing Post-Resuscitation Changes in the Brain. Bull Exp Biol Med. 2015 Aug;159(4):453–455. (In Russ.). DOI: 10.1007/s10517-015-2989-3.

11. Середенин С.Б., Поварнина П.Ю., Гудашева Т.А. Экспериментальная оценка терапевтического окна нейропротективной активности препарата ГК-2, низкомолекулярного миметика фактора роста нервов. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2018;118(7):49–53. DOI: 10.17116/jnevro20181187149. Seredenin SB, Povarnina PYu, Gudasheva TA. An experimental evaluation of the therapeutic window of the neuroprotective activity of a low-molecular nerve growth factor mimetic GK-2. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2018;118(7):49–53. (In Russ.). DOI: 10.17116/jnevro20181187149.

12. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. Методические рекомендации по проведению доклинических исследований фармакокинетики новых лекарственных средств / Миронов А. Н. (ред.). М.: Гриф и К, 2012. С. 865–880. Guidelines for conducting preclinical studies of drugs. Part one. Metodicheskie rekomendacii po provedeniyu doklinicheskih issledovanij farmakokinetiki novyh lekarstvennyh sredstv. Mironov AN (ed.). Moscow: Grif and K, 2012. P. 865–880. (In Russ.).

13. Антипова Т.А., Гудашева Т.А., Середенин С.Б. Новые низкомолекулярные миметики фактора роста нервов. Докл. акад. Наук. 2010;4(1)6549–6552. DOI: 10.1134/S160767291005011X. Antipova TA, Gudasheva TA, Seredenin SB. Novel low-molecular-weight mimetics of the nerve growth factor. Dokl Biochem Biophys. 2010 SepOct:434:262–265. (In Russ.). DOI: 10.1134/S160767291005011X.

14. Литвин А.А., Колыванов Г.Б., Блынская Е.В. и др. Количественное определение гексаметилендиаминдиамид бис-(N-моносукцинилL-глутамил-L-лизина) в плазме крови с использованием ВЭЖХ-МС. Вестн. Моск. Ун-та. Серия 2. Химия. 2019;60(3):194–197. Litvin AA, Kolyvanov GB, Blynskaya EV, et al. Quantification of hexamethylenediaminediamide bis-(N-monosuccinyl-L-glutamyl-L-lysine) in the blood plasma by HPLC-MS. Vestnik Moscovsckogo Universiteta. Seria 2. Khimia. 2019;60(3):194–197. (In Russ.).

15. Агафонов А.А., Пиотровский В.К. Программа М-ind системы параметров фармакокинетики модельно-независимым методом статистических моментов. Хим.-фарм. журн. 1991;10:16–19. Agafonov AA, Piotrovskiy VK. The M-ind program of the system of pharmacokinetics parameters by the model-independent method of statistical moments. Chem.-pharm. Journal. 1991;10:16–19. (In Russ.).

16. Сергиенко В. И., Джеллифф Р., Бондарева И. Б. Прикладная фармакокинетика: основные положения и клиническое применение М.: Издательство РАМН, 2003. 302 с. Sergienko VI, Gelliff R, Bondareva IB. Prikladnaya Pharmacokinetika. Moscow: Izdatelstvo RAMN, 2003. (In Russ.).

17. Жердев В.П., Колыванов Г.Б., Литвин А.А., и др. Фармакокинетика дипептидного миметика BDNF ГСБ-106 у крыс. Фармакокинетика и фармакодинамика. 2019;1:37–43. DOI: 10.24411/2588-0519-2019-10038. Zherdev VP, Kolyvanov GB, Litvin AA, et al. Pharmacokinetics of dipeptide mimetic BDNF GSB-106 in rats. Farmakokinetika i farmakodinamika. 2019;1:37–43. (In Russ.). DOI: 10.24411/2588-0519-2019-10038.

18. Подолько А.Л., Бочков П.О., Литвин А.А., и др. Кинетика распределения нового нейропротекторного средства ГЗК-111 и его активного метаболита цикло-L-пролилглицина в органах и тканях крыс. Экспер. и клин. фармакол. 2022;85(7):32–35. DOI: 10.30906/0869-2092-2022-85-7-32-35. Podol’ko AL, Bochkov PO, Litvin AA, et al. Distribution kinetics of new neuroprotector compound GZK-111 and its metabolite cyclo-L-prolylglycyne n rat tissues and organs. Exper Clin Pharmacol. 2022;85(7):32–35. (In Russ.). DOI: 10.30906/0869-2092-2022-85-7-32-35