Исследование поведенческих эффектов новых фосфорилированных тиосемикарбазидов в эксперименте

Актуальность. Известно, что существующая лекарственная терапия когнитивных расстройств характеризуется невысокими показателями эффективности и безопасности, а также симптоматической направленностью. Поэтому изыскание новых лекарственных средств в данной сфере является актуальным вопросом, решением которого могут стать фосфорилированные производные тиосемикарбазидов (ФТК), обладающие мультитаргетным механизмом действия.

Цель. Изучение острой токсичности и влияния на поведение мышей ФТК.

Методы. Объекты исследования — 2 новых соединения ряда ФТК: 2-[2-(Дифенилфосфорил)ацетил]гидразинкарботиоамид (Т7) и 2-[2-(Дифенилфосфорил)ацетил]-N-фенилгидразинкарботиоамид (Т8). Препарат сравнения — гидразид дифенилфосфорилуксусной кислоты (фосеназид). После определения острой токсичности при внутрибрюшинном однократном введении, влияние ФТК на поведение мышей изучено на моделях «Открытое поле» (ОП), «Приподнятый крестообразный лабиринт» (ПКЛ), «Тёмно-светлая камера» (ТСК) и «Поведенческое отчаяние» (ПО). Для статистического анализа применяли программу GraphPadPrism 8.0.1 с вычислением t-критерия Стьюдента.

Результаты. Установлено, что новые ФТК обладают меньшей токсичностью по сравнению с фосеназидом. Поведенческое тестирование показало, что в/б введение Т8 способствовало увеличению исследовательской (6 и 12 мг/кг) и двигательной (12 мг/кг) активности на модели ОП, развитию анксиолитического эффекта в тестах ПКЛ (12 мг/кг) и ТСК (6 мг/кг), а в тесте ПО (12 мг/кг) — антидепрессивного действия. При в/б введении Т7 отмечалось увеличение двигательной активности в тесте ОП (16 мг/кг).

Вывод. Соединения ряда ФТК являются перспективными для дальнейшего синтеза и разработки в качестве потенциальных лекарственных препаратов с различным спектром психотропной активности.

1. Gopalakrishnan M, Sureshkumar P, Thanusu J, Kanagarajan V. Unusual formation of N-hydroxy-3,3-dimethyl-2,6-diarylpiperidin-4-one and its thiosemicarbazide derivative–synthesis and antimicrobial activity. Pharmaceutical Chemistry Journal. 2008;42(5):271–276. DOI: 10.1007/s11094-008-0104-z.

2. Banerjee D, Yogeeswari P, Bhat P, et al. Novel isatinyl thiosemicarbazones derivatives as potential molecule to combat HIV-TB co-infection. Eur J Med Chem. 2011 Jan;46(1):106–121. DOI: 10.1016/j.ejmech.2010.10.020.

3. Siddiqui N, Singh O. Antibacterial activity of some 4-N-substituted thiosemicarbazidesand thiosemicarbazones. Indian Journal of Pharmaceutical Sciences. 2003;65 (4):423–425.

4. Majumdar P, Pati A, Patra M, et al. Acid hydrazides, potent reagents for synthesis of oxygen-, nitrogen-, and/or sulfur-containing heterocyclic rings. Chem Rev. 2014 Mar 12;114(5):2942–2977. DOI: 10.1021/cr300122t.

5. Siwek A, Stefańska J, Dzitko K, Ruszczak A. Antifungal effect of 4-arylthiosemicarbazides against Candida species. Search for molecular basis of antifungal activity of thiosemicarbazide derivatives. J Mol Model. 2012 Sep;18(9):4159–4170. DOI: 10.1007/s00894-012-1420-5.

6. Thomas AM, Naik AD, Nethaji M, Chakravarty AR. Synthesis, crystal structure andphoto-induced DNA cleavage activity of ternary copper(II) – thiosemicarbazonecomplexes having heterocyclic bases. Inorganica Chimica Acta. 2004;357:2315–2323. DOI: 10.1016/j.ica.2004.01.031.

7. Seleem HS, El-Shetary BA, Khalil SME, et al. Structural diversity in copper(II) complexes of bis(thiosemicarbazone) and bis(semicarbazone) ligands. Journal of Coordination Chemistry. 2005;58:479–493. DOI: 10.1080/00958970512331334269.

8. Reis CM, Pereira DS, Paiva Rde O, et al. Microwave-assisted synthesis of new N1,N4-substituted thiosemicarbazones. Molecules. 2011 Dec 20;16(12):10668–10684. DOI: 10.3390/molecules161210668.

9. Plech T, Wujec M, Siwek A, Kosikowska U, Malm A. Synthesis and antimicrobial activity of thiosemicarbazides, s-triazoles and their Mannich bases bearing 3-chlorophenyl moiety. Eur J Med Chem. 2011 Jan;46(1): 241–248. DOI: 10.1016/j.ejmech.2010.11.010.

10. Газиева Г.А., Кравченко А.Н. Тиосемикарбазиды в синтезе пяти-и шестичленных гетероциклических соединений. Успехи химии. 2012;81(6):494-523. DOI: 10.1070/RC2012v081n06ABEH004235.

11. Hisle-Gorman E, Susi A, Stokes T, et al. Prenatal, perinatal, and neonatal risk factors of autism spectrum disorder. Pediatric research. 2018;84(2):190–198. DOI: 10.1038/pr.2018.23.

12. Varvaresou A, Siatra-Papastaikoudi T, Dalla Tsotinis A, et al. Synthesis, lipophilicity and biological evaluation of indole-containing derivatives of 1,3,4-thiadiazole and 1,2, 4-triazole. Farmaco. 1998 May 30;53(5):320–326. DOI: 10.1016/s0014-827x(98)00024-x.

13. Никитин Д.О., Плотникова А.В., Галимова Л.Ф. и др. Исследование психотропных свойств новых аналогов транквилизатора фосеназида. Современные проблемы науки и образования. 2016;(6):138– 138. URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=25696

14. Семина И.И., Байчурина А.З. Разработка новых потенциальных лекарственных средств с психотропной активностью среди фосфорилацетогидразидов и других производных фосфорилированных карбоновых кислот — приоритетное направление казанской школы психофармакологов. Казанский медицинский журнал. 2016;97(1):148–155. DOI: 10.17750/KMJ2016-148.

15. Семина И.И., Шиловская Е.В., Тарасова Р.И. и др. Механизмы психотропного действия гидразидов фосфорилированных карбоновых кислот. Химико-фармацевтический журнал. 2002;36(4):3–6. DOI: 10.30906/0023-1134-2002-36-4-3-6.

16. Миронов А.Н., Бунятян Н.Д., Васильев А.Н. и др. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть 1 / под ред. А.Н. Миронова. М.: Гриф и К; 2012.

17. Seibenhener ML, Wooten MC. Use of the Open Field Maze to measure locomotor and anxiety-like behavior in mice. J Vis Exp. 2015 Feb 6;(96):e52434. DOI: 10.3791/52434.

18. Martin-Arenas FJ, Pintado CO. Results of the Open Field Test at different light intensities in C57 mice. Proceedings of Measuring Behavior. 2014:1-5. DOI: 10.13140/RG.2.2.29920.74247.

19. Walf AA, Frye CA. The use of the elevated plus maze as an assay of anxiety-related behavior in rodents. Nat Protoc. 2007;2(2):322–328. DOI: 10.1038/nprot.2007.44.

20. Гарибова Т. Л., Крайнева В. А., Воронина Т. А. Поведенческие экспериментальные модели депрессии. Фармакокинетика и фармакодинамика. 2017;(3):14–19.

21. Sabatos-DeVito M, Murias M, Dawson G, et al. Methodological considerations in the use of Noldus EthoVision XT video tracking of children with autism in multi-site studies. Biol Psychol. 2019 Sep;146:107712. DOI: 10.1016/j.biopsycho.2019.05.012.

22. Березовская И. В. Классификация химических веществ по параметрам острой токсичности при парентеральных способах введения. Химико-фармацевтический журнал. 2003;37(3):32–34. DOI: 10.30906/0023-1134-2003-37-3-32-34.

23. Васенина Е.Е., Левин О.С., Сонин А.Г. Современные тенденции в эпидемиологии деменции и ведении пациентов с когнитивными нарушениями. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2017;117(6 2):87-95. DOI: 10.17116/jnevro20171176287-95.

24. Науменко А.А., Громова Д.О., Трофимова Н.В., Преображенская И.А. Диагностика и лечение болезни Альцгеймера. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2016;8(4):91–97. doi: 10.14412/2074-2711-2016-4-91-97.