Фармакологическая активность лактата кальция на модели дисбактериоза у крыс

Актуальность. Под воздействием эндогенных и/или экзогенных факторов кишечная микрофлора, заселяющая все отделы желудочно-кишечного тракта, может меняться, что нарушает нормальное течение физиологических процессов, а в отдельных случаях приводит к тяжёлым патологическим состояниям. Одной из причин развития дисбактериоза кишечника является применение антибактериальных препаратов. Таким образом, поиск и разработка средств для профилактики и лечения дисбактериозов является актуальной задачей.

Цель. Целью исследования являлась оценка эффективности кандидата в лекарственное средство на основе лактата кальция при многократном внутрижелудочном введении на модели антибиотик-индуцированного дисбактериоза у крыс.

Методы. В исследовании использовали 40 самцов крыс линии Wistar (четыре группы по 10 животных). Была апробирована модель антибиотик-индуцированного дисбактериоза кишечника на крысах путём курсового внутрижелудочного введения комбинации амоксициллина и клавулановой кислоты в течение 7 дней в дозе 75 мг/кг. Развитие дисбиоза было подтверждено изменением количественного состава представителей кишечной микробиоты. Аналогично, в течение 7 дней вводили тестируемый препарат в дозах 5 мг/кг,  25 мг/кг, 125 мг/кг ежедневно спустя 2 часа после введения индуктора патологии. Контрольная группа получала 1 % раствор крахмала.

Результаты. Пик развития дисбактериоза регистрировали на 4-й день индукции патологии. Применение лактата кальция в дозе 5 мг/кг не оказало значимого влияния, в то время как в группах, получавших кальция лактат в дозах 25 мг/кг и 125 мг/кг, отмечено статистически значимое (критерий Манна–Уитни, p < 0,05) снижение выраженности патологического процесса по сравнению с группой негативного контроля.

Заключение. По результатам данного исследования установлено, что применение лактата кальция в дозах 25 мг/кг и 125 мг/кг способствовало более быстрому исчезновению симптомов дисбактериоза и нормализации кишечной микробиоты в сравнении с животными, не получавшими лечение.

1. Chen Y, Zhou J, Wang L. Role and Mechanism of Gut Microbiota in Human Disease. Front Cell Infect Microbiol. 2021;11:625913. DOI: 10.3389/fcimb.2021.625913.

2. Евдокимова А.Г., Жуколенко Л.В., Иванова Т.Б., Стрюк Р.И. Коррекция микрофлоры кишечника синбиотиком Максилак. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2019;166(6):62–69. DOI: 10.31146/1682-8658-ecg-166-6-62-69.

3. Микробиота / под ред. Е.Л. Никонова, Е.Н. Поповой. М.: Издательство Медиа Сфера; 2007.

4. Thursby E, Juge N. Introduction to the human gut microbiota. Biochem J. 2017;474(11):1823–1836. DOI: 10.1042/BCJ20160510.

5. Отраслевой стандарт ОСТ 91500.11.0004-2003 «Протокол ведения больных. Дисбактериоз кишечника» (утв. Приказом Минздрава России от 09.06.2003 № 231). URL: https://docs.cntd.ru/document/1200119089. Ссылка активна на 21.06.2023.

6. Бондаренко В.М., Лиходед В.Г. Методические рекомендации «Микробиологическая диагностика дисбактериоза кишечника». ГУ НИИЭМ им. Н.Ф. Гамалеи РАМН Москва. 2007;74

7. Weiss GA, Hennet T. Mechanisms and consequences of intestinal dysbiosis. Cell Mol Life Sci. 2017;74(16):2959–2977. DOI: 10.1007/s00018-017-2509-x.

8. Косенко И.М. Нарушения микробиоценоза кишечника и их коррекция. Педиатрия. 2009;(3):25–28.

9. Бельмер С.В., Щиголева Н.Е., Хавкин А.И. и др. Пробиотическая коррекция антибиотик-ассоциированного дисбактериоза кишечника у детей. Вопросы современной педиатрии. 2007;6(3):89-93.

10. Ерюхин И.А., Шляпников С.А., Лебедев В.Ф., Иванов Г.А. Псевдомембранозный колит и «кишечный сепсис» – следствие дисбактериоза, вызванного антибиотиками. Вестник хирургии им. И.И. Грекова. 1997;156(2):108–111.

11. Wipperman MF, Fitzgerald DW, Juste MAJ, et al. Antibiotic treatment for Tuberculosis induces a profound dysbiosis of the microbiome that persists long after therapy is completed. Sci Rep. 2017;7(1):10767. DOI: 10.1038/s41598-017-10346-6.

12. Neuman H, Forsythe P, Uzan A et al. Antibiotics in early life: dysbiosis and the damage done. FEMS Microbiol Rev. 2018;42(4):489–499. DOI: 10.1093/femsre/fuy018.

13. Le Bastard Q, Al-Ghalith GA, Grégoire M, et al. Systematic review: human gut dysbiosis induced by non-antibiotic prescription medications. Aliment Pharmacol Ther. 2018;47(3):332–345. DOI: 10.1111/apt.14451.

14. Quigley EMM. Prebiotics and Probiotics in Digestive Health. Clin Gastroenterol Hepatol. 2019;17(2):333–344. DOI: 10.1016/j.cgh.2018.09.028.

15. Патент РФ на изобретение №2593584/ 10.08.2016 Бюл. №22. Чичерин И.Ю. Средство для восстановления кишечного микробиоценоза при дисбиозах. URL: https://patentimages.storage.googleapis.com/97/ba/32/ff636317bf19ac/RU2593584C1.pdf. Ссылка активна на 21.06.2023.

16. Марданова А.М., Кабанов Д.А., Рудакова Н.Л., Шарипова М.Р. Биопленки: основные методы исследования: учебно-методическое пособие. Центр печати «Линк», 2016.

17. Токарева Н.А. Коррекция и профилактика дисбактериоза. Новые подходы к терапии заболеваний желудочно-кишечной системы. Кишечная микрофлора. Сборник научных статей. 2012;(1):56–60.

18. Дармов И.В., Чичерин И.Ю., Погорельский И.П., Лундовских И.А. Выживаемость микроорганизмов пробиотиков в условиях in vitro, имитирующих процесс пищеварения у человека. Экспериментальная гастроэнтерология. 2011;(3):6–11.

19. Дармов И.В., Чичерин И.Ю., Ердякова А.С. и др. Сравнительная оценка выживаемости микроорганизмов пробиотиков в составе коммерческих препаратов в условиях in vitro. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2011;(9):96–101.

20. Wu H, Ma Y, Peng X et al. Antibiotic-induced dysbiosis of the rat oral and gut microbiota and resistance to Salmonella. Arch Oral Biol. 2020;114:104730. DOI: 10.1016/j.archoralbio.2020.104730.

21. Wang T, Hu X, Liang S, et al. Lactobacillus fermentum NS9 restores the antibiotic induced physiological and psychological abnormalities in rats. Benef Microbes. 2015;6(5):707–717. DOI: 10.3920/BM2014.0177.

22. Burovenko IY, Borshchev YY, Minasian SM, et al. Effect of Combined Antimicrobial Therapy on Ischemia/Reperfusion Myocardial Injury in Rats with Acute Inflammation of the Large Intestine against the Background of Alimentary Obesity. Bull Exp Biol Med. 2020;168(3):309–312. DOI:10.1007/s10517-020-04697-w

23. Graversen KB, Locke AV, Bahl MI, et al. The effect of amoxicillininduced intestinal dysbiosis and cholera toxin on gut health and allergic sensitization to cow’s milk–a study in Brown Norway rats. In 10th EAACI Pediatric Allergy and Asthma Meeting 2019.

24. Silva EN, Martins TVF, Miyauchi-Tavares TM, et al. Amoxicillininduced gut dysbiosis influences estrous cycle in mice and cytokine expression in the ovary and the caecum. Am J Reprod Immunol. 2020;84(1):e13247. DOI: 10.1111/aji.13247.

25. Dudek-Wicher RK, Junka A, Bartoszewicz M. The influence of antibiotics and dietary components on gut microbiota. Prz Gastroenterol. 2018;13(2):85–92. DOI: 10.5114/pg.2018.76005.

26. Zoppi G, Cinquetti M, Benini A, et al. Modulation of the intestinal ecosystem by probiotics and lactulose in children during treatment with ceftriaxone. Current therapeutic research. 2001;62(5):418–435. doi: 10.1016/S0011-393X(01)89006-8.

27. Ермоленко Е.И., Донец В.Н., Дмитриева Ю.В. и др. Влияние пробиотических энтерококков на функциональные характеристики кишечника крыс при дисбиозе, индуцированном антибиотиками. Вестник Санкт-Петербургского университета. Медицина. 2009;(1):157– 167.

28. Morel FB, Oozeer R, Piloquet H, et al. Preweaning modulation of intestinal microbiota by oligosaccharides or amoxicillin can contribute to programming of adult microbiota in rats. Nutrition. 2015;31(3):515–522. DOI: 10.1016/j.nut.2014.09.011.

29. Hu X, Wang T, Liang S, et al. Antibiotic-induced imbalances in gut microbiota aggravates cholesterol accumulation and liver injuries in rats fed a high-cholesterol diet. Appl Microbiol Biotechnol. 2015;99(21):9111–9122. DOI: 10.1007/s00253-015-6753-4.

30. Manichanh C, Reeder J, Gibert P, et al. Reshaping the gut microbiome with bacterial transplantation and antibiotic intake. Genome Res. 2010;20(10):1411–1419. DOI: 10.1101/gr.107987.110.

31. Peuranen S, Tiihonen K, Apajalahti J, et al. Combination of polydextrose and lactitol affects microbial ecosystem and immune responses in rat gastrointestinal tract. Br J Nutr. 2004;91(6):905–914. DOI: 10.1079/BJN20041114.

32. Макарова М.Н., Крышень К.Л., Алякринская А.А. и др. Характеристика микрофлоры кишечника у человека и лабораторных животных. Международный вестник ветеринарии. 2016;(4):86-94.

33. Rosa CP, Brancaglion GA, Miyauchi-Tavares TM, et al. Antibiotic-induced dysbiosis effects on the murine gastrointestinal tract and their systemic repercussions. Life Sci. 2018;207:480–491. DOI: 10.1016/j.lfs.2018.06.030.

34. de Queiroz CA, Fonseca SG, Frota PB, et al. Zinc treatment ameliorates diarrhea and intestinal inflammation in undernourished rats. BMC Gastroenterol. 2014;14:136. Published 2014 Aug 5. DOI: 10.1186/1471-230X-14-136.

35. Hor YY, Lew LC, Jaafar MH, et al. Lactobacillus sp. improved microbiota and metabolite profiles of aging rats. Pharmacol Res. 2019;146:104312. DOI: 10.1016/j.phrs.2019.104312.

36. Jena PK, Trivedi D, Thakore K, et al. Isolation and characterization of probiotic properties of Lactobacilli isolated from rat fecal microbiota. Microbiol Immunol. 2013;57(6):407–416. DOI: 10.1111/1348-0421.12054.

37. Ким А.Д., Гольдберг О.А., Лепехова С.А. и др. Особенности топографической анатомии и пристеночной микрофлоры дистального отдела толстой кишки у крыс линии Wistar. Acta Biomedica Scientifica. 2016:1(2(108));48–54.

38. Wu H, Ma Y, Peng X, et al. Antibiotic-induced dysbiosis of the rat oral and gut microbiota and resistance to Salmonella. Arch Oral Biol. 2020;114:104730. DOI: 10.1016/j.archoralbio.2020.104730.

39. Tarasova E, Yermolenko E, Donets V, et al. The influence of probiotic Enterococcus faecium strain L5 on the microbiota and cytokines expression in rats with dysbiosis induced by antibiotics. Benef Microbes. 2010;1(3):265– 270. DOI: 10.3920/BM2010.0008.

40. Жакслыкова С.А., Хабибуллин Р.Э., Яковлева Г.Ю., Решетник О.А. Антагонистическая активность бактериальных молочнокислых заквасок. Вестник Казанского технологического университета. 2014;17(10):152–-155.