Сопоставление приёмов расчёта фармакокинетических параметров в исследованиях с дизайном «животное-точка»

При исследовании фармакокинетики (ФК) лекарственных средств с применением мелких лабораторных животных, прежде всего грызунов, часто используют дизайн эксперимента «животное-точка», предполагающий отбор биологического материала после эвтаназии животного. Актуальным является вопрос обработки экспериментальных данных и способ расчёта ФК параметров, в ситуации, когда все значения концентраций получены от разных особей.

Цель исследования. Сопоставление приёмов расчёта фармакокинетических параметров в исследованиях фармакокинетики с дизайном «животное-точка».

Материалы и методы. Для ряда исследований, проведённых нами ранее с использованием в качестве тест-систем самцов аутбредных крыс, был выполнен ретроспективный анализ данных и расчёт ФК параметров тремя различными способами: по средним значениям концентраций на каждой временной точке (способ 1): по данным, полученным для животных с одинаковыми порядковыми номерами в подгруппах, соответствующих временным точкам (способ 2); с применением ресемплинга, основанного на моделировании индивидуальных ФК-профилей (способ 3). Параметры фармакокинетики (максимальная концентрация — Сmax, время достижения максимальной концентрации — Тmax, площадь под кривой «концентрация—время» — AUC0–t, среднее время пребывания в организме — MRT, период полувыведения — T1/2) рассчитаны внемодельным методом статистических моментов с использованием валидированного приложения PKSolver для Microsoft Office Excel.

Результаты. Сопоставление полученных результатов не позволило выявить какие-либо закономерности и предпочтения применения того или иного способа расчёта ФК параметров в зависимости от исследованных препаратов, пути и кратности введения. Для всех оценённых ФК параметров (Сmax, Тmax, AUC0–t, MRT, T1/2) получены близкие значения и/или интервалы, что свидетельствовало о корректности применения рассмотренных способов расчёта.

Заключение. На основании сопоставления преимуществ и недостатков рассматриваемых способов расчёта, показано, что оптимально применение способа 2, являющегося частным случаем ресеплинга (способа 3) с минимальным количеством репликаций. Акцентирование использованного способа расчёта ФК параметров при описании методологии исследований важно для совершенствования их качества.

1. Valic MS, Halim M, Schimmer P, Zheng G. Guidelines for the experimental design of pharmacokinetic studies with nanomaterials in preclinical animal models. J Control Release. 2020 Jul 10;323:83–101. DOI: 10.1016/j.jconrel.2020.04.002.

2. Joyce AP, Wang M, Lawrence-Henderson R, et al. One mouse, one pharmacokinetic profile: quantitative whole blood serial sampling for biotherapeutics. Pharm Res. 2014 Jul;31(7):1823–1833. DOI: 10.1007/s11095-013-1286-y.

3. Liu L, Cao B, Aa J, et al. Prediction of the pharmacokinetic parameters of triptolide in rats based on endogenous molecules in pre-dose baseline serum. PLoS One. 2012;7(8):e43389. DOI: 10.1371/journal.pone.0043389.

4. Raje AA, Mahajan V, Pathade VV, et al. Capillary microsampling in mice: effective way to move from sparse sampling to serial sampling in pharmacokinetics profiling. Xenobiotica. 2020 Jun;50(6):663–669. DOI: 10.1080/00498254.2019.1683259.

5. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. / Миронов А. Н. М.: Гриф и К, 2012. 944 с.

6. Косман В.М., Карлина М.В. Ретроспективная оценка вариабельности фармакокинетических параметров в зависимости от биологического вида и числа особей в экспериментальной группе. Лабораторные животные для научных исследований. 2023; 1. DOI: 10.57034/2618723X-2023-01-06.

7. Gabrielsson J, Weiner D. Non-compartmental Analysis. In: Methods in Molecular Biology (Clifton, N.J.). Methods Mol Biol. 2012;(929):377–389. DOI:10.1007/978-1-62703-050-2_16.

8. Мирошниченко И.И., Симонов А.Н., Кузьмин И.И., Платова А.И. Анализ рассеянных данных в фармакокинетических исследованиях. Фармакокинетика и Фармакодинамика. 2020;(2):28–33.

9. van Bree J, Nedelman J, Steimer J-L, et al. Application of Sparse Sampling Approaches in Rodent Toxicokinetics: A Prospective View. Drug Information Journal. 1994;28(1):263–279. DOI: 10.1177/009286159402800134

10. Wang T, Baron K, Zhong W, et al. Bayesian approach to estimate AUC, partition coefficient and drug targeting index for studies with serial sacrifice design. Pharm Res. 2014 Mar;31(3):649–659. DOI: 10.1007/s11095-013-1187-0.

11. Mahmood I. Naive pooled-data approach for pharmacokinetic studies in pediatrics with a very small sample size. Am J Ther. 2014 Jul-Aug;21(4):269–274. DOI: 10.1097/MJT.0b013e31824ddee3.

12. Chu HM, Ette EI. A random sampling approach for robust estimation of tissue-to-plasma ratio from extremely sparse data. AAPS J. 2005 Sep 2; 7(1):E249–58. DOI: 10.1208/aapsj070124.

13. Pozharitskaya ON, Shikov AN, Faustova NM, et al. Pharmacokinetic and Tissue Distribution of Fucoidan from Fucus vesiculosus after Oral Administration to Rats. Mar Drugs. 2018 Apr 18;16(4):132. DOI: 10.3390/md16040132.

14. Shikov AN, Pozharitskaya ON, Faustova NM, et al. Pharmacokinetic Study of Bioactive Glycopeptide from Strongylocentrotus droebachiensis After Intranasal Administration to Rats Using Biomarker Approach. Mar Drugs. 2019 Oct 11;17(10):577. DOI: 10.3390/md17100577.

15. Косман В.М., Демченко Д.В., Джайн (Корсакова) Е.А. и др. Исследование фармакокинетики оригинального лекарственного средства для лечения ВИЧ-1 инфекции. Фармация. 2021;70(4):48–56. DOI: 10/29296/25419218-2021-04-08.

16. Zhang Y, Huo M, Zhou J, Xie S. PKSolver: An add-in program for pharmacokinetic and pharmacodynamic data analysis in Microsoft Excel. Comput Methods Programs Biomed. 2010 Sep;99(3):306–314. DOI: 10.1016/j.cmpb.2010.01.007.

17. Beconi MG, Howland D, Park L, et al. Pharmacokinetics of memantine in rats and mice. PLoS Curr. 2011 Dec 15;3:RRN1291. DOI: 10.1371/currents.RRN1291.

18. Жердев В.П., Бойко С.С., Блынская Е.В. и др. Доклиническое изучение фармакокинетики нового анксиолитика дипетидной структуры ГБ-115. Фармакокинетика и Фармакодинамика. 2015;(1):52–59.

19. Жердев В.П., Колыванов Г.Б., Литвин А.А. и др. Сравнительное изучение фармакокинетики метаболита тропоксина у различных видов животных и человека. Фармакокинетика и Фармакодинамика. 2017;(2):30–34.

20. Раскин С.Ю., Колыванов Г.Б., Литвин А.А. и др. Фармакокинетика дипептидного анксиолитика ГБ-115 после перорального введения у различных видов животных и человека. Фармакокинетика и Фармакодинамика. 2017;(3):20–25.

21. Ковалёв Г.И., Золотарёв Ю.А., Дадаян А.К. и др. Изучение фармакокинетики [3Н]-циклопролилглицина в крови крыс. Фармакокинетика и Фармакодинамика. 2018;(3):48–56. DOI: 10.24411/2587-7836-2018-10024.

22. Ноздрин В. И., Пьявченко Г. А., Иванова М. Е., Гузев К. С., Кузнецов С. Л. Изучение некоторых параметров фармакокинетики фенола, входящего в состав пасты с антисептиком-стимулятором Дорогова 3 фракции. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2019;8(3):57–61. DOI: 10.33380/2305-2066-2019-8-3-57-61.

23. Борозденко Д.А., Ляхман Д.Н., Голубев Я.В. и др. Изучение фармакокинетики и нейропротекторной активности нового производного 4-фенилпирролидинона-2 в модели ишемического инсульта на животных. Вестник РГМУ. 2020;(1):51–58. DOI: 10.24075/vrgmu.2020.010.

24. Altman DG, Bland JM. How to randomize. BMJ. 1999;319(7211): 703–704. DOI: 10.1136/bmj.319.7211.703.

25. Bland J.M. An Introduction to Medical Statistics. 3rd edition. New York: Oxford University Press, 2000. 422 р.

26. Рекомендация Коллегии Евразийской экономической комиссии от 22.12.2020 N 33 «О Руководстве по изучению токсикокинетики и оценке системного воздействия в токсикологических исследованиях лекарственных препаратов». URL: https://www.alta.ru/tamdoc/20rk0033/

27. Lee SY. Bayesian Nonlinear Models for Repeated Measurement Data: An Overview, Implementation, and Applications. Mathematics. 2022;10:898. DOI: 10.3390/math10060898.

28. Быков В.В., Леонов К.А., Серебров В.Ю., Удут В.В. Фармакокинетика циркулирующего пула антиагреганта индолинонового ряда. Journal of Siberian Medical Sciences. 2019;(3):44–51. DOI: 10.31549/2542-1174-2019-3-44-51.

29. Быкова А.В., Быков В.В., Мотов В.С. и др. Фармакокинетические параметры сложноэфирного производного индометацина. Journal of Siberian Medical Sciences. 2020;(3):17–26. DOI: 10.31549/2542-1174-2020-3-17-26.

30. Решение Совета ЕЭК №81 «Об утверждении правил надлежащей лабораторной практики Евразийского экономического союза в сфере обращения лекарственных средств» от 03.11.2016 г. URL: https://www.alta.ru/tamdoc/16sr0081/

31. Межгосударственный стандарт ГОСТ 33044–2014 «Принципы надлежащей лабораторной практики».URL: https://docs.cntd.ru/document/1200115791.