Сочетание высокоуглеводной диеты и стрептозотоцина для моделирования сахарного диабета 2 типа у крыс Вистар

Актуальность. Для проведения доклинической оценки эффективности антидиабетических лекарственных средств необходимы модели, имитирующие патогенез и основные проявления сахарного диабета (СД) у человека. Стрептозотоциновая (СТЗ) модель, получившая наиболее широкое распространение в эксперименте, не позволяет воспроизводить постадийное многофакторное развитие СД 2 типа. Цель. Разработать модель СД 2 типа с использованием высокоуглеводной диеты в сочетании с подпороговой дозой СТЗ у крыс Вистар, характеризующуюся гипергликемией и инсулинорезистентностью. Методы. Животные контрольные группы (n = 20) получали в качестве питья воду, а экспериментальной группы (n = 20) — 10 % раствор фруктозы. Через 14 дней по 10 животным из каждой группы вводили СТЗ в дозе 35 мг/кг. Уровень глюкозы в крови определяли еженедельно. Для оценки инсулинорезистентности до и после введения СТЗ проводили тест толерантности к глюкозной нагрузке. Результаты. Установлено, что содержание крыс на высокоуглеводной диете в течение двух недель ведёт к нарушению толерантности к глюкозной нагрузке, что свидетельствует об инсулинорезистентности. Введение СТЗ в подпороговой дозе 35 мг/кг животным, находящимся на стандартной диете, вызывает повышение уроня гликемии до 13,2 ммоль/л, в то время как эта же доза СТЗ на фоне высокоуглеводной диеты вызывает повышение уровня гипергликемии до 22,9 ммоль/л и усиливает инсулинорезистентность. Заключение. Синергизм высокоугледодной диеты и низких доз СТЗ позволяет получить модель сахарного диабета 2 типа, воспроизводящую не только базальную гипергликемию, но и нарушение толерантности к глюкозе, что в более полной мере соответствует процессу развития СД 2 типа у человека.

1. Lenzen S. Animal models of human type 1 diabetes for evaluating combination therapies and successful translation to the patient with type 1 diabetes. Diabetes Metab Res Rev. 2017 Oct;33(7);1–13. DOI: 10.1002/dmrr.2915.

2. Rees DA, Alcolado JC. Animal models of diabetes mellitus. Diabet Med. 2005 Apr;22(4):359–370. DOI: 10.1111/j.1464-5491.2005.01499.x.

3. Furman BL. Streptozotocin-Induced Diabetic Models in Mice and Rats. Curr Protoc Pharmacol. 2015 Sep 1;70:5.47.1–5.47.20. DOI: 10.1002/0471141755.ph0547s70.

4. Rais N, Ved A, Ahmad R, Parveen K, Gautam GK, Bari DG, Shukla KS, Gaur R, Singh AP. Model of Streptozotocin-nicotinamide Induced Type 2 Diabetes: a Comparative Review. Curr Diabetes Rev. 2022;18(8): e171121198001. DOI: 10.2174/1573399818666211117123358.

5. Ostrovskaya RU, Ivanov SV, Gudasheva TA, Seredenin SB. A Novel Dipeptide NGF Mimetic GK-2 Selectively Activating the PI3K/AKT Signaling Pathway Promotes the Survival of Pancreatic β-Cells in a Rat Model of Diabetes. Acta Naturae. 2019 Jan-Mar;11(1):48–57. DOI: 10.32607/20758251-2019-11-1-48-57.

6. Дедов И.И., Шестакова М.В., Майоров А.Ю., и др. Сахарный диабет 2 типа у взрослых. Сахарный диабет. 2020;23(2S):4–102. [Dedov II, Shestakova MV, Mayorov AY, et al. Diabetes mellitus type 2 in adults. Diabetes mellitus. 2020;23(2S):4–102. (In Russ).]. DOI: 10.14341/DM12507.

7. Sasase T, Pezzolesi MG, Yokoi N, Yamada T, Matsumoto K. Animal models of diabetes and metabolic disease. J Diabetes Res. 2013;2013:281928. DOI: 10.1155/2013/281928.

8. Тюренков И.Н., Куркин Д.В., Бакулин Д.А., Волотова Е.В., Шафеев М.А. Влияние агониста рецептора GPR119 на уровень глюкозы, массу тела и потребление пищи у животных с ожирением, обусловленным высокожировой и углеводной диетой. Проблемы эндокринологии. 2016;62(1):44–49. [Tyurenkov IN, Kurkin DV, Bakulin DA, Volotova EV, Chafeev MA. The influence of novel GPR119 agonist on body weight, food intake and glucose metabolism in obesity rats provoked high-fat and -carbohydrate diet. Problemy Endokrinologii. 2016;62(1):44–49. (In Russ).]. DOI: 10.14341/probl201662144-49.

9. Ivanov SV, Ostrovskaya RU, Koliasnikova KN, et al. Low molecular weight NGF mimetic GK-2 normalizes the parameters of glucose and lipid metabolism and exhibits a hepatoprotective effect on a prediabetes model in obese Wistar rats. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2022 Oct;49(10):1116– 1125. DOI: 10.1111/1440-1681.13693.

10. Hannou SA, Haslam DE, McKeown NM, Herman MA. Fructose metabolism and metabolic disease. J Clin Invest. 2018 Feb 1;128(2):545–555. DOI: 10.1172/JCI96702.

11. Stanhope KL, Schwarz JM, Keim NL, et al. Consuming fructose-sweetened, not glucose-sweetened, beverages increases visceral adiposity and lipids and decreases insulin sensitivity in overweight/obese humans. J Clin Invest. 2009 May;119(5):1322–1334. DOI: 10.1172/JCI37385.

12. Chong MF, Fielding BA, Frayn KN. Mechanisms for the acute effect of fructose on postprandial lipemia. Am J Clin Nutr. 2007 Jun;85(6):1511–1520. DOI: 10.1093/ajcn/85.6.1511.

13. Ohashi K, Munetsuna E, Yamada H, et al. High fructose consumption induces DNA methylation at PPARα and CPT1A promoter regions in the rat liver. Biochem Biophys Res Commun. 2015 Dec 4-11;468(1-2):185–9. DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.10.134.

14. Baena M, Sangüesa G, Dávalos A, et al. Fructose, but not glucose, impairs insulin signaling in the three major insulin-sensitive tissues. Sci Rep. 2016 May 19;6:26149. DOI: 10.1038/srep26149.

15. Perry RJ, Camporez JG, Kursawe R, et al. Hepatic acetyl CoA links adipose tissue inflammation to hepatic insulin resistance and type 2 diabetes. Cell. 2015 Feb 12;160(4):745–758. DOI: 10.1016/j.cell.2015.01.012.

16. Kato T, Shimano H, Yamamoto T, et al. Palmitate impairs and eicosapentaenoate restores insulin secretion through regulation of SREBP-1c in pancreatic islets. Diabetes. 2008 Sep;57(9):2382–2392. DOI: 10.2337/db06-1806.

17. Catena C, Giacchetti G, Novello M, et al. Cellular mechanisms of insulin resistance in rats with fructose-induced hypertension. Am J Hypertens. 2003 Nov;16(11 Pt 1):973–978. DOI: 10.1016/s0895-7061(03)01002-1.

18. Boucher J, Kleinridders A, Kahn CR. Insulin receptor signaling in normal and insulin-resistant states. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2014 Jan 1;6(1):a009191. DOI: 10.1101/cshperspect.a009191.

19. Asipu A, Hayward BE, O'Reilly J, Bonthron DT. Properties of normal and mutant recombinant human ketohexokinases and implications for the pathogenesis of essential fructosuria. Diabetes. 2003 Sep;52(9):2426–32. DOI: 10.2337/diabetes.52.9.2426.

20. Nakagawa T, Hu H, Zharikov S, et al. A causal role for uric acid in fructose-induced metabolic syndrome. Am J Physiol Renal Physiol. 2006 Mar;290(3):F625–31. DOI: 10.1152/ajprenal.00140.2005.

21. Basaranoglu M, Basaranoglu G, Sabuncu T, Sentürk H. Fructose as a key player in the development of fatty liver disease. World J Gastroenterol. 2013 Feb 28;19(8):1166–1172. DOI: 10.3748/wjg.v19.i8.1166.