Активность 2-[3-(2-хлорэтил)-3-нитрозоуреидо]-1,3- пропандиола (хлонизола) в сравнении с ломустином на модели интракраниально трансплантированных опухолей у мышей

Актуальность. Алкилирующие препараты многие десятилетия используются в химиотерапии опухолей, и поиск эффективных соединений продолжается.

Цель исследования изучить активность разрабатываемого нового соединения – 2-[3-(2-хлорэтил)-3-нитрозоуреидо]- 1,3-пропандиола (хлонизола) в сравнении с ломустином (CCNU) из близкой по химическому строению группы нитрозоалкилмочевины на модели интракраниально трансплантированных опухолей Эрлиха и саркомы 180 у мышей.

Методы. 64 мышам самкам линии BALB/c, согласно разработанной методики, под наркозом делали прокол в черепе и инокулировали опухолевые клетки карциномы Эрлиха или саркомы 180 в 0,9 % растворе натрия хлорида. Через 24 ч вводили тестируемые вещества в максимально переносимых дозах – хлонизол (20 мг/кг, в/б) и ломустин (50 мг/кг, перорально), однократно. Эффект сравнивали с контролем (введение растворителя).

Результаты. Хлонизол достоверно увеличивал медиану продолжительности жизни (МПД) животных-опухоленосителей после интракраниальной трансплантации как опухоли Эрлиха (на 39 %), так и саркомы 180 (на 84 %) по сравнению с контролем (р<0,0001). Хлонизол снижал риск гибели мышей на 73 % по отношению к контролю при трансплантации опухоли Эрлиха и на 83 % – при саркоме 180 (р<0,0001). В противоположность этому, ломустин не проявил достоверного терапевтического эффекта при интракраниальной трансплантации обоих опухолевых штаммов.

Заключение. Высокая активность хлонизола в сравнении с ломустином даёт основание рассматривать его как потенциальный цитостатик при лечении опухолей нервной системы.

1. Островская Л.А., Филов В.А., Ивин Б.А. и др. Хлонизол – новый эффективный противоопухолевый препарат из класса нитрозоалкилмочевин. Российский биотерапевтический журнал. 2004;3(1):37–48.

2. Stukov AN, Esikov KA, Usmanova LM, et al. Synthesis and antitumor activity of 2-[3-(2-chloroethy)-3-nitrosoureido] -1,3-propanediol (chlonisol). Pharmaceutical Chemistry Journal. 2020;54(6):579–581. DOI: 10.1007/ s11094-020-02242-7

3. Стуков А.Н., Вершинина С.Ф., Харитонова Н.Н. и др. Отечественное противоопухолевое соединение 2-[3-(2-хлорэтил)-3-нитрозуреидо]-1,3-пропандиол (хлонизол). Острая токсичность. Токсикологический вестник. 2020;6(165):49-53. DOI: 10.36946/0869-7922-2020-6-49-53

4. Nikolova T, Roos WP, Krämer OH, et al. Chloroethylating nitrosoureas in cancer therapy: DNA damage, repair and cell death signaling. Biochim Biophys Acta Rev Cancer. 2017; 1868(1):29–39. DOI: 10.1016/j.bbcan.2017.01.004

5. Насхлеташвили Д.Р., Банов С.М., Бекяшев А.Х. и др. Практические рекомендации по лекарственному лечению метастатических опухолей головного мозга. В кн. Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO №3s2, 2020 (том 10).08.

6. Weller M, Le Rhun E. How did lomustine become standard of care in recurrent glioblastoma? Cancer Treat Rev. 2020;87:102029. DOI: 10.1016/j.ctrv.2020.102029.

7. Cruz-Muñoz W, Kerbel RS. Preclinical approaches to study the biology and treatment of brain metastases. Semin Cancer Biol. 2011;21(2):123–130. DOI: 10.1016/j.semcancer.2010.12.001.

8. Муразов Я.Г., Стуков А.Н., Змитриченко Ю.Г., Нюганен А.О., Точильников Г.В., Латипова Д.Х., Филатова Л.В., Семиглазова Т.Ю. Оценка противоопухолевой активности 2-[3-(2-хлорэтил)-3-нитрозоуреидо]-1,3-пропандиола (хлонизола) у мышей C57BL/6 с трансплантированной интракраниально меланомой B16. Фармакокинетика и фармакодинамика. 2021;(1):23–29.

9. Стуков А.Н., Филатова Л.В., Латипова Д.Х. и др. Терапевтическая активность гемцитабина при интракраниальных опухолях. Вопросы онкологии. 2015;61(2):274–279.

10. Стуков А.Н., Вершинина С.Ф., Козявин Н.А., Семиглазова Т.Ю., Филатова Л.В., Латипова Д.Х., Иванцов А.О., Беспалов В.Г., Семёнов А.Л., Беляева О.А., Киреева Г.С., Александров В.А., Точильников Г.В., Васильева И.Н., Майдин М.А., Тындык М.Л., Круглов С.С., Янус Г.А., Юрова М.Н. Изучение активности ломустина при перевиваемом HER2-положительном раке молочной железы у мышей линии FVB/N, трансгенных по HER2. Сибирский онкологический журнал. 2019;18(5):54–60. DOI: 10.21294/1814-4861-2019-18-5-54-60

11. Lee FY, Workman P, Roberts JT, Bleehen NM. Clinical pharmacokinetics of oral CCNU (lomustine). Cancer Chemother Pharmacol. 1985;14(2):125–131. DOI: 10.1007/bf00434350