Исследование биоэквивалентности комбинированного препарата Лозартан + амлодипин + розувастатин Санофи по сравнению с совместно принимаемыми двухкомпонентным препаратом Лозап® АМ и монокомпонентным препаратом Крестор® с участием здоровых добровольцев

   Актуальность. Основными преимуществами соединения лозартана, амлодипина и розувастатина в форме фиксированной комбинации по сравнению с монопрепаратами и двухкомпонентными комбинациями являются повышение терапевтической эффективности, снижение стоимости и облегчение приёма препарата пациентом, что, в целом, способствует улучшению приверженности пациента терапии. Проведены исследования биоэквивалентности комбинированного трёхкомпонентного препарата Лозартан + амлодипин + розувастатин Санофи относительно совместно принимаемых препаратов Лозап® АМ (лозартан + амлодипин) и Крестор® (розувастатин).

   Цель. Целью данного исследования являлось сравнительное изучение фармакокинетики и подтверждение биоэквивалентности двух дозировок комбинированного препарата: 1) Лозартан + амлодипин + розувастатин Санофи (таблетки, 50 мг + 5 мг + 10 мг) относительно совместно принимаемых препаратов Лозап® АМ (лозартан + амлодипин, таблетки, 50 мг + 5 мг) и Крестор® (розувастатин, таблетки, 10 мг) у здоровых добровольцев после однократного приёма натощак; 2) Лозартан + амлодипин + розувастатин Санофи (таблетки, 100 мг + 5 мг + 20 мг) относительно совместно принимаемых препаратов Лозап® АМ (лозартан + амлодипин, таблетки, 100 мг + 5 мг) и Крестор® (розувастатин, таблетки, 20 мг), у здоровых добровольцев в возрасте 18–45 лет после однократного приёма натощак.

   Методы. Для подтверждения биоэквивалентности было проведено открытое, сравнительное, рандомизированное, перекрёстное клиническое исследование с четырьмя периодами для каждой из исследуемых дозировок комбинированного препарата. В полученных от добровольцев образцах плазмы крови при помощи валидированной ВЭЖХ-МС/МС методики определялись концентрации лозартана, амлодипина и розувастатина.

   Результаты. На основании результатов статистического и фармакокинетического анализа было показано, что фармакокинетические параметры сравниваемых препаратов характеризуются высоким сходством в отношении лозартана, амлодипина и розувастатина. 90 % ДИ находились в пределах диапазона биоэквивалентности для Сmax (амлодипина), AUC0-72 (для амлодипина) и AUC0-t (для лозартана и розувастатина). 90 % ДИ для Сmax лозартана и розувастатина находились в пределах расчётных расширенных границ биоэквивалентности в соответствии с протоколом исследования.

   Заключение. Таким образом, согласно применяемым критериям, препараты Лозартан + амлодипин + розувастатин Санофи и совместно принимаемые двухкомпонентный препарат Лозап® АМ и монокомпонентный препарат Крестор® признаны биоэквивалентными.

1. Harikrishnan S., Jeemon P., Mini G.K., Thankappan K. R. et al. GBD 2017 Causes of Death Collaborators. Global, regional, and national age-sex-specific mortality for 282 causes of death in 195 countries and territories, 1980-2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet. 2018; 392 (10159): 1736–1788. DOI: 10.1016/S0140-6736(18)32203-7.

2. Kotseva K., De Backer G., De Bacquer D., Rydén L. et al. Lifestyle and impact on cardiovascular risk factor control in coronary patients across 27 countries: Results from the European Society of Cardiology ESC-EORP EUROASPIRE V registry. European journal of preventive cardiology. 2019; 26 (8): 824–835. DOI: 10.1177/2047487318825350.

3. Dresser G. K., Nelson S. A., Mahon J. L., Zou G. et al. Simplified therapeutic intervention to control hypertension and hypercholesterolemia: a cluster randomized controlled trial (STITCH2). J Hypertens. 2013; 31 (8): 1702–1713. DOI: 10.1097/HJH.0b013e3283619d6a.

4. Sniderman A. D., Williams K., Contois J. H., Monroe H. M. et al. A meta-analysis of low-density lipoprotein cholesterol, non-high-density lipoprotein cholesterol, and apolipoprotein B as markers of cardiovascular risk. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2011;4 (3): 337–345. DOI: 10.1161/CIRCOUTCOMES.110.959247.

5. Satoh M., Ohkubo T., Asayama K., Murakami Y. et al. Combined effect of blood pressure and total cholesterol levels on long-term risks of subtypes of cardiovascular death: evidence for cardiovascular prevention from observational cohorts in Japan. Hypertension. 2015; 65 (3): 517–524. DOI: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.114.04639.

6. Weber M. Clinical safety and tolerability of losartan. Clin ther. 1997; 19 (4): 604–616. DOI: 10.1016/S0149-2918(97)80086-0.

7. Wadhera R. K., Steen D. L., Khan I., Giugliano R. P. et al. A review of low-density lipoprotein cholesterol, treatment strategies, and its impact on cardiovascular disease morbidity and mortality. J clin Lipidol. 2016; 10 (3): 472–489. DOI: 10.1016/j.jacl.2015.11.010.

8. Grundy S. M., Stone N. J., Bailey A. L., Beam C. et al. AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC /NLA/PCNA guideline on the management of blood cholesterol: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidlenes. J Am Coll Cardiol. 2019; 73 (24); e285–e350. DOI: 10.1016/j.jacc.2018.11.003.

9. Carter N. J. Rosuvastatin. American journal of cardiovascular drugs. 2010; 10 (6): 383–400.

10. Valcarcel Y., Jimenez R., Hernandez V., Aristegui R., Gil A. Efficacy and safety of amlodipine. Clin Drug Investig. 2006; 26 (3): 125–133. DOI: 10.2165/00044011-200626030-00002.

11. Lee H. Y., Kim S. Y., Choi K. J., Yoo B. S. et al. A randomized, multicenter, double-blind, placebo-controlled study to evaluate the efficacy and the tolerability of a triple combination of amlodipine/losartan/rosuvastatin in patients with comorbid essential hypertension and hyperlipidemia. Clin Ther. 2017; 39 (12): 2366–2379. DOI: 10.1016/j.clinthera.2017.10.013.

12. Mitra A., Wu Y. Challenges and opportunities in achieving bioequivalence for fixed-dose combination products. AAPS J. 2012; 14 (3): 646–655. DOI: 10.1208/s12248-012-9378-x.

13. Dubey R. Bioequivalence challenges in development of fixed-dose combination products: looking beyond reformulation. Expert Opin Drug Deliv. 2012; 9 (3): 325–332. DOI: 10.1517/17425247.2012.655723.

14. Миронов А. Н. Руководство по экспертизе лекарственных средств. Т. I / А. Н. Миронов. – М.: Гриф и К; 2013. – 280. [Mironov A. N. Rukovodstvo po ekspertize lekarstvennyh sredstv. T. I. Moscow: Grif and K; 2013. (In Russ).].

15. Правила проведения исследований биоэквивалентности лекарственных средств Евразийского экономического союза. – 2016. [Pravila provedeniya issledovanij bioekvivalentnosti lekarstvennyh sredstv Evrazijskogo ekonomicheskogo soyuza. 2016. (In Russ).].