Оценка влияния нейротоксина МФТП и противопаркинсонического препарата гимантана на целостность ДНК в структурах головного мозга мышей С57BL/6

Гимантан (гидрохлорид n-(2-адамантил) гексаметиленимина) – противопаркинсонический препарат, обладающий поликомпонентным механизмом действия, включающим модулирующее влияние на активность дофамин- и серотонинергической медиаторных систем, избирательный ингибирующий эффект на МАО-В, свойства низкоаффинного неконкурентного блокатора ионного канала глутаматных рецепторов NMDA подтипа, обладает умеренной антирадикальной и противовоспалительной активностью. Целью настоящего исследования явилась оценка влияния нейротоксина МФТП, применяемого для моделирования паркинсонического синдрома, и противопаркинсонического препарата гимантана на целостность ДНК в стриатуме и фронтальной коре головного мозга мышей С57BL/6 методом ДНК-комет – гель-электрофореза ДНК одиночных клеток. Результаты. В первом эксперименте гимантан вводили один раз в сутки в течение 5 дней до начала введения МФТП (20 мг/кг, в/б), затем вместе с МФТП один раз в сутки в течение 5 дней. Во втором – гимантан 10 мг/кг вводили предварительно 4 дня и за 40 мин до МФТП 30 мг/кг. Полученные результаты подтверждают отсутствие у гимантана в терапевтической дозе 10 мг/кг эффекта на ДНК. В использованных схемах экспериментов не удалось установить ожидаемого возрастания уровня ДНК повреждений под влиянием МФТП, и соответственно, оценить защитный эффект гимантана.

1. Tissingh P, Bergmans J, Booij A et al. Drug-naive patients with Parkinson’s disease in Hoehn and Yahr stages I and II show a bilateral decrease in striatal dopamine transporters as revealed by [123I]beta-CIT SPECT. J Neurol. 1998;245(1):14–20. DOI: 10.1007/s004150050168.

2. Абаимов Д.А., Зимин И.А., Ковалев Г.И. Влияние гимантана на основные подсистемы дофаминовых рецепторов стриатума крыс ex vivo. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2008;71(1):18–21.

3. Абаимов Д.А., Зимин И.А., Кудрин В.С., Ковалев Г.И. Влияние противопаркинсонического препарата гимантана на содержание и метаболизм нейромедиаторных моноаминов в структурах головного мозга мышей линии С57 Bl/6. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2009;72(1):64–67.

4. Андяржанова Э.А., Вальдман Е.А., Кудрин В.С. и др. Влияние нового потенциального противопаркинсонического средства гимантана на содержание моноаминов и их метаболитов в стриатуме крыс (микродиализное исследование). Экспериментальная и клиническая фармакология. 2001;64(6):13–17.

5. Вальдман Е.А., Воронина Т.А., Аксенова Л.Н. и др. Влияние нового противопаркинсонического препарата гимантана на активность моноаминооксидаз. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2003;5:3–5.

6. Вальдман Е.А., Капица И.Г., Неробкова Л.Н. и др. Влияние длительного введения мышам изатина и гимантана на чувствительность моноаминоксидазы Б мозга к ингибированию депренилом in vivo и in vitro. Биомедицинская химия. 2004;50(5): 509-513.

7. Елшанская М.В., Соболевский А.И., Вальдман Е.А., Ходоров Б.И. Взаимодействие потенциального противопаркинсонического средства производного адамантана с ионными каналами глутаматных рецепторов MNDA подтипа. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2001;64(1):18–21.

8. Нежинская Г.И., Вальдман Е.А., Назаров П.Г., Сапронов Н.С. Оценка пролонгированного иммунотропного эффекта гимантана – потенциального противопаркинсонического средства. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2003;66(3):44–46. DOI: 10.30906/0869-2092-2003-66-3-44-46.

9. Иванова Е.А., Капица И.Г., Золотов Н.Н., Вальдман Е.А., Непоклонов А.В., Колясникова К.Н., Воронина Т.А. Влияние гимантана на уровень продуктов перекисного окисления липидов в головном мозге при экспериментальном паркинсоническом синдроме. Фармакокинетика и фармакодинамика. 2016;(3):9–12.

10. Halliwell B. Reactive oxygen species and the central nervous system. J Neurochem. 1992;59(5):1609–1623. DOI: 10.1111/j.1471–4159.1992.tb10990.x.

11. Hald A, Lotharius J. Oxidative stress and inflammation in Parkinson’s disease: is there a causal link? Experimental Neurology. 2005;193(2):279–290. DOI: 10.1016/j.expneurol.2005.01.013.

12. Дурнев А.Д., Меркулов В.А., Жанатаев А.К. и др. Методические рекомендации по оценке ДНК-повреждений методом щелочного гель-электрофореза отдельных клеток в фармакологических исследованиях. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. Под ред. А.Н. Миронова. Москва: 2012;115-128.

13. Непоклонов А.В. Изучение эффектов гимантана на ранних стадиях развития болезни Паркинсона и при индуцированных леводопой дискинезиях (экспериментальное исследование). Дис. канд. мед. наук. – Москва. 2013.

14. Konca K, Lankoff A, Banasik A. A cross-platform public domain PC image-analysis program for the comet assay. Mutat Res. 2003;534(1-2): 15–20. DOI: 10.1016/s1383-5718(02)00251-6.

15. Moller P., Loft S. Statistical analysis of comet assay results. Front Genet. 2014;5:292. DOI: 10.3389/fgene.2014.00292.

16. Schmidt N, Ferger B. Neurochemical findings in the MPTP model of Parkinson’s disease. J Neural Transm (Vienna). 2001;108(11):1263–1282. DOI: 10.1007/s007020100004.

17. Hoang T, Choi DK, Nagai M. et al. Neuronal NOS and cyclooxygenase-2 contribute to DNA damage in a mouse model of Parkinson disease. Free Radic Biol Med. 2009;47(7):1049–1056. DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2009.07.013.

18. Jackson-Lewis V, Jakowec M, Burke RE, Przedborski S. Time course and morphology of dopaminergic neuronal death caused by the neurotoxin 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine. Neurodegeneration. 1995;4(3):257–269. DOI: 10.1016/1055-8330(95)90015-2.

19. Жанатаев А.К., Анисина Е.А., Чайка З.В., Мирошкина И.А., Дурнев А.Д. Феномен атипичных ДНК-комет. Цитология. 2017;59(3):163-168.

20. Coetsee N, Pretorius PJ, Terre Blanche G, Bergh JJ. Investigating the potential neuroprotective effects of statins on DNA damage in mouse striatum. Food Chem Toxicol. 2008;46(9):3186–3192. DOI: 10.1016/j.fct.2008.07.006.

21. Meredith GE, Rademacher DJ. MPTP mouse models of Parkinson's disease: an update. J Parkinsons Dis. 2011;1(1):19–33. DOI: 10.3233/JPD-2011-11023.

22. Pickrell AM, Pinto M, Hida A, Moraes CT. Striatal dysfunctions associated with mitochondrial DNA damage in dopaminergic neurons in a mouse model of Parkinson's disease. J Neurosci. 2011;31(48):17649–17658. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.4871-11.2011.