Изучение влияния блокады VEGF рецепторов на антиишемическую активность соединения ГК-2 на модели ишемии задней конечности крыс

Ранее в экспериментах in vitro и in vivo было показано, что агонист TrkA-рецепторов соединение ГК-2, являющееся низкомолекулярным миметиком NGF, обладает выраженной ангиогенной и антиишемической активностью. Однако оставалось не ясным, связана ли эта активность с активацией VEGF-А, поскольку, с одной стороны, имеются сообщения о том, что NGF-опосредованный ангиогенез может быть инициирован и путём активации NGF фактора роста эндотелия сосудов VEGF-A, а с другой стороны, было показано, что селективный антагонист Flk1 рецепторов, специфичных для VEGF-A, соединение SU-5416 не влияет на ангиогенный эффект NGF. Цель исследования. Изучение влияния селективной блокады VEGF на антишемическую активность агониста TrkA рецепторов соединения ГК-2. Методы. Оценку антиишемической активности соединения ГК-2 проводили в модельных экспериментах, воспроизводящих ишемию задней конечности у крыс. Результаты. Показано, что на фоне блокады связывания VEGF-A со специфичными для него (VEGFR1 /Flt-1/ и VEGFR2 /KDR/) рецепторами препаратом бевацизумаб (2,5 мг/кг, в/б, каждые 3 дня на протяжение 14 дней) соединение ГК-2 (1 мг/кг, в/б, ежедневно, в течение 14 дней) реализует свою антиишемическую активность. Заключение. Результаты настоящих экспериментов свидетельствуют о том, что селективная блокада VEGF не оказывает существенного влияния на противоишемическую активность дипептидного миметика NGF – соединения ГК-2, обладающего свойствами агониста TrkA рецепторов.  

1. Donovan MJ, Miranda RC, Kraemer R et al. Neurotrophin and neurotrophin receptors in vascular smooth muscle cells. Regulation of expression in response to injury. Am J Pathol. 1995;147(2):309–324. https://hsrc.himmelfarb.gwu.edu/smhs_medicine_facpubs/4884

2. Martinelli PM, Camargos ER, Azevedo AA et al. Cardiac NGF and GDNF expression during Trypanosoma cruzi infection in rats. Auton Neurosci. 2006;130(1-2):32–40. DOI: 10.1016/j.autneu.2006.05.004.

3. Asanome A, Kawabe J, Matsuki M, Kabara M, Hira Y, Bochimoto H, Yamauchi A, Aonuma T, Takehara N, Watanabe T, Hasebe N. Nerve growth factor stimulates regeneration of perivascular nerve, and induces the maturation of microvessels around the injured artery. Biochem Biophys Res Commun. 2014;443(1):150–155. DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.11.070.

4. Wang J, He C, Zhou T, Huang Z, Zhou L, Liu X. NGF increases VEGF expression and promotes cell proliferation via ERK1/2 and AKT signaling in Müller cells. Mol Vis. 2016;22: 254–263.

5. Lazarovici P, Gazit A, Stanizewska I et al. Nerve growth factor (NGF) promotes angiogenesis in the quail chorioallantoic membrane. Endothelium. 2006;13(1):51–59. DOI: 10.1080/10623320600669053.

6. Гудашева Т.А., Антипова Т.А., Середенин С.Б. Новые низкомолекулярные миметики фактора роста нервов. Докл. акад. наук.2010;434(4):549–552. DOI:10.1134/S160767291005011X.

7. Ishida J, Onishi M, Kurozumi K, Ichikawa T, Fujii K, Shimazu Y, Oka T, Date I. Integrin inhibitor suppresses bevacizumab-induced glioma invasion. Transl Oncol. 2014;7(2):292–302.e1. DOI: 10.1016/j.tranon.2014.02.016.

8. Soysal D, Kızıldağ S, Saatlı B, Posacı C, Soysal S, Koyuncuoğlu M, Doğan Ö. A novel angiogenesis inhibitor bevacizumab induces apoptosis in the rat endometriosis model. Balkan J Med Genet. 2015;17(2):73–80. DOI: 10.2478/bjmg-2014-0077.